用作HIV逆转录酶抑制剂的4,4-二取代的-3,4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮类化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的４，４－二取代的－３，４－二氢－２（Ｈ）－喹唑啉酮或其立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐，它们可以用作ＨＩＶ逆转录酶抑制剂，本发明专利技术还涉及含有这些物质的药用组合物和诊断试剂盒以及使用它们治疗病毒感染或作为测定标准品或试剂的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术通常涉及可用作HIV逆转录酶抑制剂的4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮、含有同一物质的药用组合物和诊断试剂盒，使用该物质治疗病毒感染或用作检测标准品或试剂的方法，以及用于制备该物质的中间体和制备方法。本专利技术背景两种独特的反转录病毒即人类免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，与免疫抑制性疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因学有联系。HIV血清阳性的个体初期是无症状的，但常常逐步显现出AIDS相关复征(ARC)，随后发展为AIDS。被感染的个体出现严重的免疫抑制，使他们趋于衰弱并且最终引起致命的机会感染。所述疾病AIDS是随着HIV-1或HIV-2病毒自身复杂的生活周期而致的最终结果。该病毒颗粒的生活周期始于病毒颗粒本身通过该病毒颗粒的保护性外壳的表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白结合而粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上。一旦粘附上，该病毒颗粒即脱去其糖蛋白外壳，穿透宿主细胞膜进入宿主细胞内，并脱出其RNA。该病毒颗粒酶，即逆转录酶，指导将所述RNA转录到单链DNA的过程。该病毒RNA降解并产生第二条DN本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是由１－７个卤素取代的Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［２］选自由１－２个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［１－５］烷基、由１－２个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［２－５］链烯基和由１ 个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［２－５］炔基；Ｒ↑［３］在每处出现时均独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［７］和ＮＨＣ （Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］；或者，如果存在两个Ｒ↑［３］并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成－Ｏ...

【技术特征摘要】
US 1997-4-9 08/838,540;US 1998-1-14 60/071,3221.式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐其中R1是由1-7个卤素取代的C1-3烷基；R2选自由1-2个R4取代的C1-5烷基、由1-2个R4取代的C2-5链烯基和由1个R4取代的C2-5炔基；R3在每处出现时均独立地选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在两个R3并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH2O-；R4选自由0-2个R3取代的C3-5环烷基，由0-5个R3取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-2个R3取代的5-6元杂环环系；R5和R5a独立地选自H和C1-3烷基；R6选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7选自C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8选自H、C3-5环烷基和C1-3烷基；以及n选自0、1、2、3和4。2.按照权利要求1的化合物，其中R1是由1-7个卤素取代的C1-3烷基；R2选自由1个R4取代的C1-5烷基、由1个R4取代的C2-5链烯基和由1个R4取代的C2-5炔基；R3在每处出现时均独立地选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在两个R3并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH2O-；R4选自由0-2个R3取代的C3-5环烷基，由0-2个R3取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R3取代的5-6元杂环环系；R5和R5a独立地选自H、CH3和C2H5；R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7选自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8选自H、环丙基、CH3和C2H5；以及n选自0、1、2和3。3.按照权利要求2的化合物，其中R1选自CF3和C2F5；R2选自由1个R4取代的C1-3烷基、由1个R4取代的C2-3链烯基和由1个R4取代的C2-3炔基；R3在每处出现时均独立地选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在两个R3并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH2O-；R4选自由0-2个R3取代的C3-5环烷基，由0-2个R3取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R3取代的5-6元杂环环系；R5和R5a独立地选自H、CH3和C2H5；R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7选自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8选自H、CH3和C2H5；以及n选自0、1和2。4.按照权利要求3的化合物，其中R1是CF3；R2选自由1个R4取代的C1-3烷基、由1个R4取代的C2-3链烯基和由1个R4取代的C2-3炔基；R3在每处出现时均独立地选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在两个R3并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH2O-；R4选自由0-1个R3取代的环丙基，由0-2个R3取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3杂原子并由0-1 R3取代的5-6元杂环环系，其中所述杂环系统选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基和2-咪唑基；R5和R5a独立地选自H、CH3和C2H5；R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7选自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8选自H、CH3和C2H5；以及n选自1和2。5.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物6.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物7.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐(+/-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW科尔贝特，SS科，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]