2-氨基-7-(1-取代的-2-羟乙基)-3,5-二氢-吡咯并[3,2-D]嘧啶-4-酮制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的２－氨基－７－（１－取代的－２－羟乙基）－３，５－二氢吡咯并［３，２－ｄ］嘧啶－４－酮及其互变异构体，其中Ａｒ表示联芳基、碳环或杂环芳基；可药用的前药酯衍生物以及其可药用盐，它们特别可用作有效的嘌呤核苷磷酸化酶（ＰＮＰ）抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及9-脱氮鸟嘌呤衍生物，即2-氨基-7-(1-取代的-2-羟乙基)-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，它们是特别有效的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，本专利技术还涉及它们在哺乳动物中治疗响应于嘌呤核苷磷酸化酶抑制的疾病的药物应用。7-(1-取代的-羟烷基)-3，5-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，包括具体的7-(1-芳基-3-羟丙基)-取代的化合物，尤其公开于国际专利申请WO91/06548和WO93/21187中。然而，它们并未建议制备本专利技术的新型7-(1-取代的-2-羟乙基)-取代的化合物以得到出人意料地有效的PNP抑制剂。本专利技术涉及式I化合物 及其互变异构体，其中Ar表示联芳基，碳环或杂环芳基；可药用的前药酯衍生物；以及其可药用盐。本专利技术的化合物具有一个不对称碳原子，因此以外消旋体及其(R)和(S)对映体存在。本专利技术意欲包括这些形式，而且在存在两个或更多个不对称中心时包括非对映异构体及其混合物。优选的是式Ia的对映体 及其互变异构体，其中Ar表示联芳基，碳环芳基或杂环芳基；其可药用的前药酯衍生物以及其可药用盐。本专利技术的实施方案是其中Ar表示单环碳环芳基或单环杂环芳基的所述式I和Ia化合物。本专利技术的特殊实施方案涉及其中Ar表示苯基或被一个至五个取代基取代、优选被一个或两个取代基取代的苯基的式I或Ia化合物。优选的是式II化合物及相应的式IIa对映体 及其互变异构体，其中R1和R2独立地表示氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、酰氧基、芳氧基、三氟甲基、氰基、(羟基、低级烷氧基或酰氧基)-低级烷基、或(低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基)-低级烷基；或R1或R2在相邻碳原子上一起表示低级亚烷二氧基；其前药可药用酯衍生物及其可药用盐。本专利技术另一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中Ar为单环杂环芳基，包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基。优选的是式I和Ia化合物，及其互变异构体，其中Ar为苯基，吡啶基或卤代苯基如氯代-或氟代苯基；其可药用的羧酸衍生的前药酯衍生物及其可药用盐。特别优选的是式III的对映体 及其互变异构体，其中R表示氢，氯或氟；其可药用的前药酯及其可药用盐。进一步优选的是其中R为氢或在邻位的氟的式III化合物。本专利技术更优选的实施方案涉及实施例中公开的具体化合物。本文所用的通用定义具有在本专利技术范围内的下列含义。芳基表示碳环或杂环芳基，或为单环或为双环。单环碳环芳基表示任选取代的苯基，优选苯基或被一至三个取代基取代的苯基，取代基有利的是低级烷基、羟基、低级烷氧基、酰氧基、卤素、氰基、三氟甲基、碳环芳氧基或碳环芳基-低级烷氧基。双环碳环芳基表示1-或2-萘基或例如被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的1-或2-萘基。单环杂环芳基表示任选取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基，优选为任选取代的噻唑基、噻吩基，呋喃基或吡啶基。任选取代的呋喃基表示优选由低级烷基取代的2-或3-呋喃基。任选取代的吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基或优选由低级烷基、卤素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。任选取代的噻吩基表示2-或3-噻吩基或优选由低级烷基取代的2-或3-噻吩基。任选取代的噻唑基例如表示4-噻唑基或由低级烷基取代的4-噻唑基。双环杂环芳基优选表示任选由羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的吲哚基或苯并噻唑基，有利的是3-吲哚基或2-苯并噻唑基。芳基-低级烷基中的芳基优选为苯基或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素、三氟甲基或氰基中的一个或两个取代的苯基；还可为任选取代的萘基。芳基-低级烷基有利的是在苯基上任选被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素、氰基或三氟甲基中的一个或两个取代的苄基或1-或2-苯乙基。联芳基表示被本文所定义的碳环芳基或杂环芳基取代的苯基，取代位置为苯环连接点的邻位、间位或对位，有利的是在对位，如4-联苯基。本文中与有机基团或化合物一起提到的术语“低级”分别将其定义为具有至多且包括7个碳原子，优选至多且包括4个碳原子，有利的是1个或2个碳原子。所述基团或化合物可以是直链或支化的。低级烷基优选含有1-4个碳原子且例如表示乙基、丙基、丁基或有利的是甲基。低级烷氧基优选含有1-4个碳原子且例如表示甲氧基、丙氧基、异丙氧基或有利的是乙氧基。卤素(卤代)优选表示氟或氯，但也可以是溴或碘。酰基衍生于羧酸且优选表示任选取代的低级链烷酰基、碳环芳基-低级链烷酰基、芳酰基、低级烷氧羰基或芳基-低级烷氧羰基，有利的是任选取代的低级链烷酰基或芳酰基。低级链烷酰基优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。任选取代的低级链烷酰基例如表示低级链烷酰基或被低级烷氧羰基、低级链烷酰氧基、低级链烷酰硫基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级链烷酰基。芳酰基优选为单环碳环或单环杂环芳酰基。单环碳环芳酰基优选为苯甲酰基或被低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯甲酰基。单环杂环芳酰基优选为吡啶基羰基或噻吩基羰基。酰氧基优选为任选取代的低级链烷酰氧基、低级烷氧羰基氧基、单环碳环芳酰氧基或单环杂环芳酰氧基。芳基-低级烷氧羰基优选为单环碳环-低级烷氧羰基，有利的是苄氧羰基。式I、Ia、II、IIa和III化合物在下文称为本专利技术化合物且包括其互变异构体、可药用酯和如下所定义的可药用盐。本专利技术化合物表示9-取代的-9-脱氮鸟嘌呤，本文命名为7-取代的2-氨基-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，且可以存在几种互变异构形式，例如由结构IV所示， 以及由其他包括双键位置的可允许重排在内的结构所示。本专利技术化合物的所有互变异构形式包含在本专利技术范围之内。本专利技术化合物还可以可药用酯形式存在且包括在本专利技术范围内。可药用酯优选为前药酯衍生物，通过溶剂分解或在生理条件下可转化为式I的游离醇。本专利技术醇的可药用前药酯是衍生于羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的那些，有利的是衍生于任选取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。这些酯由式Ib表示 其中R’表示本文所定义的酰基。它们可以在体内转化为式I化合物。本专利技术化合物也可以可药用盐形式存在且包括在本专利技术范围内。可药用盐表示与常用酸的酸加成盐，这些酸如无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还有氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团如游离羧基的本专利技术化合物而言，可药用盐也可表示为金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，如与氨或合适的有机胺形成的铵盐。本专利技术化合物特别可在哺乳动物中用作嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，例如用于在哺乳动物中选择性抑制T细胞介导的免疫，用于在哺乳动物中治疗涉及T细胞的疾病，如自体免疫疾病，移植物排斥反应或牛皮癣。被认为起源于自体免疫的疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、多发性硬化、牛皮癣和某些类型的皮炎、局限性回肠炎、葡萄膜炎、哮喘等。本专利技术化合物也可用于治疗痛风。本专利技术化合物可用于抑制移本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａｒ表示联芳基、碳环或杂环芳基。

【技术特征摘要】
US 1997-5-29 60/048,0181.一种下式化合物其中Ar表示联芳基、碳环或杂环芳基。2.根据权利要求1的化合物，具有下式的构型3.根据权利要求1的化合物，具有下式其中R1和R2独立地表示氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、酰氧基、芳氧基、三氟甲基、氰基、(羟基、低级烷氧基或酰氧基)-低级烷基或(低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基)-低级烷基；或R1和R2在相邻碳原子上一起表示低级亚烷二氧基。4.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar为单环杂环芳基，包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基。5.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar为苯基，卤代苯基或吡啶基。6.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar为苯基、氯代苯基或氟代苯基。7.根据权利要求1或2的化合物，为i)式I或Ia化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH范杜泽，LW麦克奎瑞，BB穆格拉治，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]