吡咯并[2,3D]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途制造技术

＊＊＊ 描述包括其药学上可接受的盐的式Ⅰ化合物，其中Ｒ↓［１］为氢、２－苯基－１，３－二＊烷－５－基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基或为（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ＯＲ↓［Ａ］基团取代，其中Ｒ↓［Ａ］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，条件为式ＯＲ↓［Ａ］基团不能位于与氮连接的碳原子上；Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、卤代、羟基、（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷基、任选取代的苯基或Ｒ↓［４］；而Ｒ↓［３］为式（ａ），其中所述苯环还任选被取代并且Ａ为ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、Ｃ↓［１－４］亚烷基链、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ↓［２］、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ↓［２］或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］。其中ｐ为０、１或２，或Ａ不存在而Ｒ↓［５］直接连接到苯环上；Ｒ↓［５］为任选取代的苯基，另外，当Ａ不存在时，Ｒ↓［５］为ａ）被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或ｂ）吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；Ｒ↓［４］为杂环基团。本发明专利技术描述了该式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗哺乳动物增生性疾病和免疫系统疾病。本发明专利技术也描述了制备这些化合物及含有这些化合物的药用组合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的取代的4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物，该类化合物作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂具有治疗活性；本专利技术涉及含有这些化合物的药用组合物及它们的制备方法。本专利技术背景蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)是催化蛋白质中特定的酪氨酸残基磷酸化作用的酶。这些底物蛋白质(常常本身为酶)的转译后改变像一个调节细胞增殖及激活的分子开关起作用。在许多疾病状态，包括在良性的和恶性的增生疾病及免疫系统不恰当激活所产生的疾病(自体免疫性、同种异体移植物排斥及移植物抗宿主疾病)中，均观察到不正常的PTK活性。人们相信，选择性抑制响应的PTKs的化合物可作为有用的治疗剂。在WO96/10028中，公开了作为蛋白质酪氨酸激酶pp60c-src的抑制剂的式A化合物 其中R1为芳基，R2为氢、低级烷基或卤代，而R3为芳基。在同时待审的申请WO97/28161中，公开了R1为未取代的或取代的环状低级烷基或环状低级链烯基，而R2及R3如前所述的式A化合物。在同时待审的申请WO97/32879中，公开了R1为低级烷基或取代的低级烷基，而R2及R3如前所述的式A化合物。在WO96/40686中公开了为腺苷激酶抑制剂的式B化合物 其中X为-N或CR7，其中R7为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或S-低级烷基；Y为-N或-CH；R1和R2各自独立为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，或R1和R2皆为用一个单独的羟基保护基团或用一个单独的二羟基保护基团保护的羟基，或R1和R2不存在，而在连接R1和R2的碳原子之间有一个双键；R3为氢、羟基、低级烷基或烷氧基；R4特别为(a)氢、(b)氨基、(c)卤素、(d)羟基，或R3及R4结合成＝O，或与它们所连接的碳原子结合形成螺环；R5特别为氢、低级烷基或氨基；而R6特别为低级烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基。本专利技术概述本专利技术提供了式I化合物，包括其药学上可接受的盐， 其中R1为氢、2-苯基-1，3-二噁烷-5-基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，前提为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；而R3为式(a) 其中所述苯环还任选被取代并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团每一个任选被一个或多个下列基团取代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中术语“任选取代的苯基”意指苯基被一个或多个下列基团任选取代a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，j)苯环为苯并稠合形成萘基或k)硝基。在优选的式I化合物中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个式ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，前提为ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；而R3为式(a) 其中所述苯环另外任选被取代，并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外，当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团每一个任选被一个或多个下列基团取代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中术语“任选取代的苯基”意指苯基被一个或多个下列基团任选取代a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基或j)苯环为苯并稠合形成萘基。本专利技术的详述优选的R1为C3-6烷基(例如丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、成基、异戊基、新戊基、叔戊基或己基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)或C5-7环烯基(例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)，其中所述烷基、环烷基及环烯基可以任选被一个或多个羟基取代，条件为羟基不能位于与氮连接的碳原子上。更优选的R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基、1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。优选的R2为氢或卤代(如氯代、溴代或碘代)。更优选的R2为氢或氯代。优选的R3为式(a) 其中所述苯环另外任选被取代，并且A为O、NHSO2、NHCO或S(O)p其中p为0、1或2，并且R5为任选取代的苯基。更优选的A为O或S。最优选的A为O。最优选的R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(苯硫基)苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(苯基亚磺酰基)苯基、4-(苯基磺酰基)苯基、4-(4-羟基苯氧基)苯基、4-(苯磺酰氨基)苯基、4-(苯甲酰氨基)苯基、4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-氨基苯氧基)苯基、4-(3-氨基苯氧基)苯基、4-(2-氨基苯氧基)苯基、4-(3-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-[4-(N-甲基-乙酰氨基)苯氧基]苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括其药学上可接受的盐的式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］为氢、２－苯基－１，３－二＊烷－５－基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基或为（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基、环烷基和环 烯基任选被一个或多个ＯＲ↓［Ａ］基团取代，其中Ｒ↓［Ａ］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，条件是式ＯＲ↓［Ａ］基团不能位于与氮连接的碳原子上；Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、卤代、羟基、（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］ 烷基、任选取代的苯基或Ｒ↓［４］；且Ｒ↓［３］为式（ａ）＊＊＊ （ａ）其中所述苯环还任选被取代，并且Ａ为ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、Ｃ↓［１－４］亚烷基链、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ↓［２］、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ 、ＣＯ↓［２］或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］其中ｐ为０、１或２，或Ａ不存在并且Ｒ↓［５］直接连接到苯环上；且Ｒ↓［５］为任选取代的苯基，另外当Ａ不存在时，Ｒ↓［５］为ａ）被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或ｂ）吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任 选取代的吡唑基氨基；Ｒ↓［４］为选自噻吩基、苯并（ｂ）噻吩基、吡啶基、吡唑基、异＊唑基、噻二唑基、＊二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团的每一个任选被一个或多个下列基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧 基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、羟基、任选取代的苯基、（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷基、（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷硫基或（任选取代的苯基）Ｃ↓［１－６］烷氧基；其中所述术语“任选取代的苯基”意指任选被一个或多个下列基团取代的苯基： ａ）Ｃ↓［１－６］烷基，ｂ）Ｃ↓［１－６］烷氧基，ｃ）苯氧基，ｄ）羟基，ｅ）苯基Ｃ↓［１－６］烷基，ｆ）卤代，ｇ）式ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］基团，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基、（Ｃ↓［１－６］烷氧基）羰基、５－羟基－１－苯基－３－吡唑基或任选被Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或卤代取代的苯甲酰基，ｈ）式－ＣＯＲ↓［９］基团，其中Ｒ↓［９］为羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯氧基或式ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］基团，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］如前定义，ｉ）被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，ｊ）所述苯环为苯并稠合形成萘基或ｋ）硝基。...

【技术特征摘要】
US 1997-3-19 60/0408361.包括其药学上可接受的盐的式I化合物其中R1为氢、2-苯基-1，3-二噁烷-5-基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，条件是式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；且R3为式(a)其中所述苯环还任选被取代，并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团的每一个任选被一个或多个下列基团取代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中所述术语“任选取代的苯基”意指任选被一个或多个下列基团取代的苯基a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1- 6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基或任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，j)所述苯环为苯并稠合形成萘基或k)硝基。2.按照权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1- 6烷基、任选取代的苯基或R4；且R3为式(a)其中所述苯环还任选被取代并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在而R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基团，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团的每一个任选被一个或多个下列基团取代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中所述术语“任选取代的苯基”意指被一个或多个下列基团任选取代的苯基a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1- 6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)任选被卤代取代的苯二甲酰亚氨基或j)所述苯环为苯并稠合形成萘基。3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1为C3-6烷基、C3-8环烷基或C5-7环烯基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个羟基取代，条件为羟基不能位于与氮连接的碳原子上。4.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基，1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。5.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R2为氢或卤代。6.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R2为氢或氯。7.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R3为式(a)基团，其中所述苯环还任选被取代，并且A为O、NHSO2、NHCO或S(O)p其中p为0、1或2，而R5为任选取代的苯基。8.按照前述权利要求任一项的化合物，其中A为NHSO29.按照前述权利要求任一项的化合物，其中A为NHCO。10.按照前述权利要求任一项的化合物，其中A为O或S。11.按照前述权利要求任一项的化合物，其中A为O。12.按照前述权利要求任一项的化合物，其中R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(苯硫基)-苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(苯基-亚磺酰基)苯基、4-(苯基-磺酰基)苯基、4-(4-羟基苯氧基)苯基、4-苯磺酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-氨基苯氧基)苯基、4-(3-氨基苯氧基)苯基、4-(2-氨基苯氧基)苯基、4-(3-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-[4-(N-甲基乙酰氨基)苯氧基]苯基、4-(2-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(3-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(2-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基-2-硝基苯氧基)苯基、4-苯甲酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯甲酰氨基-3-羟基苯基、4-苯磺酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯磺酰氨基-3-羟基苯基、3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基、4-(2-羟基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-甲氧基羰基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-羧基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基或4-[4-硝基-2-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯氧基]苯基。13.按照权利要求1或2的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或2-羟基乙基；R2为氢、甲基、卤代、羟基或苯基；且R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氯-N-苯二甲酰亚氨基)-3-甲苯基、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基、4-(4-甲氨基苯氨基)苯基、4-(4-甲氨基苯氨基)-2-甲氧基苯基、4-(4-甲氨基苄基)苯基、4-苯胺基-2-甲氧基苯基、3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基、3-羟基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、3-羟基-4-(2-萘磺酰氨基)苯基、3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基、4-[N-(5-羟基-1-苯基吡唑-3-基)氨基]苯基或4-苯氧基羰基氨基-3-羟基苯基。14.按照权利要求1的式I化合物可用式Ib及其药学上可接受的盐表示其中R1为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢或卤代；Rx为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代或羟基；Ry为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、硝基或式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基羰基或Ry为式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ卡德伍德，DN约翰斯顿，P拉弗蒂，HL特维格，R穆斯查肖尔，L阿诺德，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]