新的化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了新的三唑并［４，５－ｄ］嘧啶类化合物（式（Ⅰ）），它们作为药物的应用，含有它们的组合物以及制备它们的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的化合物本专利技术提供了新的三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物、它们作为药物的应用、含有它们的组合物以及制备它们的方法。血小板粘附和聚集，是动脉血栓形成中的起始过程。虽然血小板粘附于内皮下表面的过程对受损伤血管壁的修复可能具有重要的作用，但是由此引发的血小板聚集可促使活性血管床的急性血栓形成性闭塞，结果导致具有高发病率的情况如心肌梗塞和不稳定性心绞痛。常用于预防或缓解所述病症的成功措施如血栓溶解和血管成形术，也受血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。有多种会聚途径可以导致血小板聚集。任何一种开始的刺激，最后共同的结果都是借助于血纤维蛋白原对膜结合位点、糖蛋白IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)的结合，从而引起血小板的交联。针对GP IIb/IIIa的抗体或拮抗剂的高度抗血小板效力，可通过它们干扰所述最后共同结果来加以解释。但是，该效力也可以解释应用该类药物时所观察到的出血问题。凝血酶可以导致血小板聚集，这很大程度上不取决于其他的途径，但是，没有其他机制对血小板的预先激活作用，就不大可能存在相当大量的凝血酶。某些凝血酶抑制剂如水蛭素是高效的抗血栓形成剂，但是，也同样可能导致过度出血，因为它们既有抗血小板的功能，也有抗凝血剂的作用(The TIMI 9a Investigators(1994)，Circulation90，pp.1624-1630；The Global Use of Strategies to OpenOccluded Coronary Arteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90，pp.1631-1637；Neuhaus K.L.等(1994)Circulation 90，pp.1638-1642)。已经发现，ADP对血栓形成起关键性介体的作用。ADP的关键作用受到以下事实的支持：其他一些作用剂如肾上腺素和5-羟色胺(5HT，血清素)，只有在ADP存在时才会引起聚集作用。阿斯匹林有限的抗血栓形成效力可能反映了如下事实：它仅阻断一种来源的ADP，即在血小板粘附之后以与促凝血素有关的方式释放ADP(参见例如Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.81-106；Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，-->pp.159-168)。阿斯匹林对由其他来源ADP(例如来源于损伤细胞的ADP或者在血液紊流条件下释放的ADP)引起的聚集作用没有效果。ADP诱发的血小板聚集作用是由专门定位于血小板膜上的P2T-受体亚型介导的。最近的研究已表明，与其他抗血栓形成剂相比，在该受体上的拮抗剂可以提供显著的改善效果。因此，有必要寻找P2T-拮抗剂作为抗血栓形成的药物。现已发现一系列三唑并[4，5-d]嘧啶类衍生物是P2T-拮抗剂。第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物。其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或C1-6烷基(其本身可以由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基(其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、苯基和由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代)；R3或R4中之一为氢，另一个为羟基；X为OH或NHR5；R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基，并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基(可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1-6烷基任选取代)或C1-6烷基(可以由1个或多个羟基或苯基任选取-->代)的取代基进一步任意地取代；或者R5为式(i)内酰胺环，其中Q为(CH2)m，这里m为1、2或3，Z为O、C(O)或CH2，R18为氢或C1-6烷基；R6、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；R7和R8独立地为氢、C1-6烷基(可以由1个或多个苯基任选取代)或苯基；R10和R11独立地为氢、C1-6烷基或酰基。烷基(无论是独立的或作为其他基团的部分)可以是直链的或支链的。式(I)化合物可以立体异构的形式(包括对映异构体)存在，本专利技术包括每个立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋体)。本专利技术还包括任一互变异构形式以及它们的混合物。优选的式(I)化合物具有以下立体化学结构合适的R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或C1-6烷基(本身可以由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代。优选的R1为由1个或多个氟原子取代的C1-6烷基所取代的C1-6烷基或苯基。更好的R1为由三氟甲基取代的丙基或苯基。合适的R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)的取代-->基任意取代的C1-8烷基，或C1-6烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、由1个或多个卤原子任选取代的苯基和C1-6烷基取代基任意地取代。芳基包括萘基和苯基。优选的R2为C1-8烷基，尤其是C4-6烷基，或由苯基任选取代的C3-8环烷基。更好的R2为丁基或由苯基任选取代的环丙基。合适的是R3或R4中之一为氢，另一个为羟基。优选R3为羟基，R4为氢。合适的X为OH或NHR5，这里R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基，并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基(可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1-6烷基任选取代)或C1-6烷基(可以由1个或多个羟基或苯基任选取代)的取代基进一步任意地取代；或者R5为式(i)内酰胺环。酰基包括C(O)C1-6烷基。优选X为OH或NHR5，这里R5为由COOH取代的C1-6烷基，并且还可以用由OH取代的C1-6烷基进一步任选取代。更好的X为OH或NHR5，这里R5为CH2COOH或CH(CH2OH)CO2H。本专利技术特别优选的化合物包括[1S-(1α，3α，4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-环戊烷羧酸，[1S-(1α，3α，4β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基或苯基，每一个基团可以由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＲ↑［９］或其本身可以由１个或多个卤原子任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任意地取代； Ｒ↑［２］为由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＲ↑［９］、Ｃ↓［３－８］环烷基、由１个或多个烷基和／或卤原子任选取代的芳基、或Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任意取代的Ｃ↓［１－８］烷基；或者Ｒ↑［２］为由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＲ↑［９］、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基的取代基任意取代的Ｃ↓［３－８］环烷基，其中所述取代基中的后２个基团可以由１个或多个选自卤素、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、ＯＲ↑［６］、ＳＲ↑［９］、ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、苯基和由１个或多个卤原子任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任意地取代； Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］中之一为氢，另一个为羟基； Ｘ为ＯＨ或ＮＨＲ↑［５］； Ｒ↑［５］为由ＣＯＯＨ或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，并且它们还可以由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［１２］、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、苯基或Ｃ↓［１－６］烷基的取代基进一步任意地取代，而所述苯基还可以由１个或多个选自卤素、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、ＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＲ↑［９］和Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任选取代，Ｃ↓［１－６］烷基还可以由１个或多个羟基或苯基任选取代；或者 Ｒ↑［５］为式（ｉ）内酰胺环， ＊＊＊ （ｉ） 其中Ｑ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，这里ｍ为１、２或３，Ｚ为Ｏ、Ｃ（Ｏ）或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１８］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地为氢、由１个或多个苯基任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、或苯基； Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1997-7-22 9702774-21.式(1)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物，其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9或其本身可以由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C3-8环烷基、由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代的芳基、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR6、NR7R8、SR9、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11、苯基和由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代；R3或R4中之一为氢，另一个为羟基；X为OH或NHR5；R5为由COOH或C(O)NR7R8取代的C1-6烷基，并且它们还可以由1个或多个选自卤素、OR12、C(NH)NR13R14、C(O)NR15R16、苯基或C1-6烷基的取代基进一步任意地取代，而所述苯基还可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、NR7R8、SR9和C1-6烷基的取代基任选取代，C1-6烷基还可以由1个或多个羟基或苯基任选取代；或者R5为式(i)内酰胺环，其中Q为(CH2)m，这里m为1、2或3，Z为O、C(O)或CH2，R18为氢或C1-6烷基；R6、R9、R12、R13、R14、R15和R16独立地为氢或C1-6烷基；R7和R8独立地为氢、由1个或多个苯基任选取代的C1-6烷基、或苯基；R10和R11独立地为氢、C1-6烷基或酰基。2.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下立体化学结构3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为由1个或多个氟原子取代的C1-6烷基所取代的C1-6烷基或苯基。4.权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其中R2为C1-8烷基。5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R3为羟基，R4为氢。6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其中X为OH或NHR5，这里R5为由COOH取代的C1-6烷基，并且它还可以被OH取代的C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布朗，G派劳德奥，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]