新的化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了新的三唑并［４，５－ｄ］嘧啶类化合物（Ⅰ）、它们作为药物的应用、含有它们的组合物以及制备它们的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的化合物本专利技术提供了新的三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物、它们作为药物的应用、含有它们的组合物以及制备它们的方法。血小板粘附和聚集，是动脉血栓形成中的起始过程。虽然血小板粘附于内皮下表面的过程对受损伤血管壁的修复可能具有重要的作用，但是由此引发的血小板聚集可促使活性血管床的急性血栓形成性闭塞，结果导致具有高发病率的情况如心肌梗塞和不稳定性心绞痛。常用于预防或缓解所述病症的成功措施如血栓溶解和血管成形术，也受血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。有多种会聚途径可以导致血小板聚集。任何一种开始的刺激，最后共同的结果都是借助于血纤维蛋白原对膜结合位点、糖蛋白IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)的结合，从而引起血小板的交联。针对GP IIb/IIIa的抗体或拮抗剂的高度抗血小板效力，可通过它们干扰所述最后共同结果来加以解释。但是，该效力也可以解释应用该类药物时所观察到的出血问题。凝血酶可以导致血小板聚集，这很大程度上不取决于其他的途径，但是，没有其他机制对血小板的预先激活作用，就不大可能存在相当大量的凝血酶。某些凝血酶抑制剂如水蛭素是高效的抗血栓形成剂，但是，也同样可能导致过度出血，因为它们既有抗血小板的功能，也有抗凝血剂的作用(The TIMI 9a Investigators(1994)，Circulation90，pp.1624-1630；The Global Use of Strategies to OpenOccluded Coronary Arteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90，pp.1631-1637；Neuhaus K.L.等(1994)Circulation90，pp.1638-1642)。已经发现，ADP对血栓形成起关键性介体的作用。ADP的关键作用受到以下事实的支持：其他一些作用剂如肾上腺素和5-羟色胺(5HT，血清素)，只有在ADP存在时才会引起聚集作用。阿斯匹林有限的抗血栓形成效力可能反映了如下事实：它仅阻断一种来源的ADP，即在血小板粘附之后以与促凝血素有关的方式释放ADP(参见例如Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.81-106；Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，-->pp.159-168)。阿斯匹林对由其他来源ADP(例如来源于损伤细胞的ADP或者在血液紊流条件下释放的ADP)引起的聚集作用没有效果。ADP诱发的血小板聚集作用是由专门定位于血小板膜上的P2T-受体亚型介导的。最近的研究已表明，与其他抗血栓形成剂相比，在该受体上的拮抗剂可以提供显著的改善效果。因此，有必要寻找P2T-拮抗剂作为抗血栓形成的药物。现已发现一系列三唑并[4，5-d]嘧啶类衍生物是P2T-拮抗剂。第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物，其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(其本身可以由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)，或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基(其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、由1个或多个卤原子任选取代的苯基和C1-6烷基的取代基任意地取代)；R3和R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10；R5为(CH2)nNR14R15，这里n为零～6，并且R14和R15独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R5为CONR16R17，这里R16为氢或C1-6烷基，R17为C1-6烷基或C3-6环烷基，它们中每个可由NR18R19取代，并且它们可由苯基任选取代，或者R17为由苯基取代的C1-6烷基或C3-6环-->烷基，而苯基又可由NR18R19取代，这里R18和R19独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R17为含有1个或多个氮原子的并且在氮原子上由氢、C1-6烷基或苯基任选取代的五～八元饱和杂环；或者R16和R17与它们所连结的氮原子一起形成由如上定义的NR18R19取代的五～八元环；或者R16与R19一起形成含有2个氮原子的六～八元环，这里R17和R18的定义同上；或者R5为(CH2)pNR20CO(CH2)qOR21或(CH2)pNR22(CH2)qNR23COR24，这里p和q独立地为1～4，R20、R21、R22、R23和R24独立地为C1-4烷基或苯基；或者R5为CH＝CHCH2NR25R26，这里R25为氢、C1-6烷基或苯基，R26为氢或(CH2)yNR27R28，这里y为2-4，R27和R28独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R8、R9、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基；R12和R13独立地为氢、C1-6烷基或酰基。烷基(无论是独立的或作为其他基团的部分)可以是直链的或支链的。式(I)化合物可以立体异构体形式(包括对映异构体)存在，本专利技术包括每种立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋体)。本专利技术还包括任一互变异构形式以及它们的混合物。优选的式(1)化合物具有以下立体化学结构，合适的R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(其本身可由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代。优选的R1为C1-8烷基。更好的是R1为丙基。合适的R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、芳基(可以由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)的取-->代基任意取代的C1-8烷基，或C1-6烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、苯基和C1-6烷基任选取代。优选的R2为C1-6烷基或由苯基任选取代的C3-8环烷基。更好的是R2为丁基或由苯基取代的环丙基。合适的是R3或R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10。优选R3或R4两者均为羟基。合适的R5为(CH2)nNR14R15，这里n为零～6，R14和R15独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R5为CONR16R17，这里R16为氢或C1-6烷基，R17为C1-6烷基或C3-6环烷基，它们中每个可由NR18R19取代，并且它们可由苯基任选取代，或者R17为由苯基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，而苯基又可由NR18R19取代，这里R18和R19独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R17为含有1个或多个氮原子的并且在氮原子上可由氢、C1-6烷基或苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基或苯基，每一个基团可以由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１１］或其本身可以由 １个或多个卤原子任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任意地取代；Ｒ↑［２］为由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１１］、Ｃ↓［３－８］环烷基、任选由１个或多个烷基和／或卤原子取代的芳基、或Ｃ↓［１－６］ 烷基的取代基任意取代的Ｃ↓［１－８］烷基；或者Ｒ↑［２］为由１个或多个选自卤素、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１１］、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基的取代基任意取代的Ｃ↓［３－８］环烷基，其中所述取代基中的后２个基团可以由１个或多个选自卤素、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、ＯＲ↑［８］、ＳＲ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、由１个或多个卤原子任选取代的苯基和Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任意地取代；Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］中之一为羟基，另一个为氢、羟基或ＮＲ ↑［９］Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［５］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］，这里ｎ为零～６，并且Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；或者Ｒ↑［５］为ＣＯＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］，这里Ｒ↑［１６］为 氢或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［１７］为Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，它们中每个可由ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］取代，并且它们可由苯基任选取代，或者Ｒ↑［１７］为由苯基取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，而苯基又可由ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］取代，这里Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；或者Ｒ↑［１７］为含有１个或多个氮原子的并且在氮原子上由氢、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基任选取代的五～八元饱和杂环；或者Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］与它们所连结的氮原子一起形成由如上定义的ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］取代的五～八元环；或者Ｒ↑［１６］与Ｒ↑［１９］一起形成含有２个氮原子的六～八元环，其中的Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］的定义同上；或者Ｒ↑［５］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ ↑［２０］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［２１］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［２２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1997-7-22 9702772-61.式(1)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物，其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基，每一个基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或其本身可以由1个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、任选由1个或多个烷基和/或卤原子取代的芳基或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，其中所述取代基中的后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、由1个或多个卤原子任选取代的苯基和C1-6烷基的取代基任意地取代；R3或R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10；R5为(CH2)nNR14R15，这里n为零～6，并且R14和R15独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R5为CONR16R17，这里R16为氢或C1-6烷基，R17为C1-6烷基或C3-6环烷基，它们中每个可由NR18R19取代，并且它们可由苯基任选取代，或者R17为由苯基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，而苯基又可由NR18R19取代，这里R18和R19独立地为氢、C1-6烷基或苯基；或者R17为含有1个或多个氮原子的并且在氮原子上由氢、C1-6烷基或苯基任选取代的五～八元饱和杂环；或者R16和R17与它们所连结的氮原子一起形成由如上定义的NR18R19取代的五～八元环；或者R16与R19一起形成含有2个氮原子的六～八元环，其中的R17和R18的定义同上；或者R5为(CH2)pNR20CO(CH2)qOR21或(CH2)pNR22(CH2)qNR23COR24，这里p和q独立地为1～4，R20、R21、R22、R23和R24独立地为C1-4烷基或苯基；或者R5为CH＝CHCH2NR25R26，这里R25为氢、C1-6烷基或苯基，R26为氢或(CH2)yNR27R28，这里y为2-4，R27和R28独立地为氢、C1-6烷基或苯基；R8、R9、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基；R12和R13独立地为氢、C1-6烷基或酰基。2.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下立体化学结构：3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1为C1-8烷基。4.权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其中R2为C1-6烷基或由苯基取代的C3-8环烷基。5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R3或R4为羟基。6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其中R5为(CH2)nNH2，其中n为零、1或2；CONR16R17，这里R16为氢，R17为由NR18R19任选取代的C1-5烷基，这里R18和R19均为氢，或者一个为C1-6烷基，尤其是甲基，另一个为苯基，或者R5为CONR16R17，这里R16为氢，R17为CH2苯基或环己基，它们各自被氨基取代，或者R5为CONR16R17，这里R16和R17形成哌嗪环，或者R5为CH＝CHCH2NR25R26，这里R25和R26均为氢，或R25为氢，R26为(CH2)2NH2，或者R5为CH2R20CO(CH2)2OR21，这里R20和R21为C1-4烷基，或者R5为CH2NH(CH2)2NHCOR24，这里R24为C1-4烷基。7.权利要求1所述化合物或其药学上适用的盐或其溶剂合物，它们是[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-N-[[3-(N-甲基-N-苯基)氨基]丙基]-环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐，[1S-(1α，2β，3β，4α)]-N-[5-氨基戊基]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐，[1S-(1α，2β，3β，4α)]-N-[3-氨基丙基]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐，[1S-(1α，2β，3β，4α)]-N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，三氟乙酸盐，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-N-[3-氨基丙基]-2，3-二羟基-4-[7-[2-(苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲酰胺三氟乙酸盐，[1S-[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D哈德恩，B斯普林托佩，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]