用于生物活性物质控释的生物可降解的大分子的单体制造技术

公开了一种传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：（ａ）将所述生物活性物质与一种大分子单体混合；（ｂ）形成步骤（ａ）中形成的组合物的混合物；（ｃ）使所述混合物聚合形成制品；和（ｄ）将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤（ｃ）在缺乏可聚合单乙烯基单体的情况下进行。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生物活性物质控释的生物可降解的大分子单体                    专利技术背景本专利技术涉及给予生物活性物质的方法和用于给予这些物质的生物可降解的组合物。遗传工程和生物
的快速进展已经导致日益增加的可用作药物的蛋白质和肽的研制开发。因此，给予这些新药物的方法的开发具有日益增加的重要性。特别是，局部或系统给予诸如蛋白质的生物活性物质是目前所关注的。蛋白质的传递可能是复杂的，因为蛋白质会在传统上用于给予小分子的许多载体中降解。在许多情况下，活性形式的蛋白质难以在生物可降解聚合物中配制。可以使用诸如生物可降解水凝胶的合成材料传递蛋白质。然而在许多方法中，将蛋白质传递至系统或局部循环相对迅速，这主要由所述蛋白质颗粒溶解速率决定。这些方法的实用性有限，因为药物的释放可以以最初的“爆发(burst)”发生，而不是以持续的控制速率发生。                    专利技术概述第一方面，本专利技术特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品(articles)；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏可聚合单乙烯基(monovinyl)单体的情况下进行。第二方面，本专利技术特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；-->和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏水溶性可聚合单乙烯基单体的情况下进行。第三方面，本专利技术特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯基吡咯烷酮单体的情况下进行。本专利技术也特征性描述了用这些方法形成的组合物。第四方面，本专利技术特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放至少80％所述活性物质的释放时间比t50多2.5倍。第五方面，本专利技术特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放治疗剂量的活性物质的时间至少比t50多2.5倍。第六方面，本专利技术特征性描述了用于传递生物活性物质的组合物，所述组合物包括包含一种水凝胶和一种生物活性物质的颗粒，其中所述颗粒的释放动力学与粒径无关，其中所述颗粒的质均直径(massmean diameter)为约50nm至约1mm。第七方面，本专利技术特征性描述了一种制备用于控释生物活性物质的制品的方法，包括以下步骤：(a)在引发剂存在下将所述活性物质与一种生物可降解的可聚合大分子单体混合，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离；(b)在缺乏光的情况下使所述大分子单-->体聚合，形成水凝胶并将所述活性物质掺入所述水凝胶中；和(c)使所述水凝胶形成能够控释所述活性物质的制品。所述引发剂可以是自由基引发剂或离子型引发剂。第八方面，本专利技术特征性描述了一种制备可聚合水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将一种疏水、水不溶性大分子单体、引发剂和水混合；(b)让所述大分子单体膨胀；(c)将所述大分子单体混合，形成均相混合物；和(d)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。所述方法最好还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。第九方面，本专利技术特征性描述了一种制备聚合水凝胶的方法，包括以下步骤：(a)将一种亲水大分子单体和一种疏水、水不溶性大分子单体混合；(b)加热并搅拌在步骤(a)中形成的组合物，以形成均相混合物；(c)将所述混合物冷却至室温；和(d)将水和引发剂加入所述混合物中，并让所述混合物膨胀；和(e)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。所述方法最好还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。第十方面，本专利技术特征性描述了一种传递蛋白质的方法，包括以下步骤：(a)将所述蛋白质与一种可聚合亲水聚合物混合；(b)形成在步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述蛋白质保持完整，并且其中至少70％的所述蛋白质从所述制品中释放。第十一方面，本专利技术特征性描述了一种传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在水溶液中，在自由基引发剂存在下，将所述生物活性物质与一种生物可降解的可聚合大分子单体混合；(b)将所述溶液分散，形成包含所述大分子单体和所述生物活性物质的细滴；(c)使在所述细滴中的所述大分子单体聚合，由此形成所述生物活性物质掺入其中的水凝胶颗粒，其中所述颗粒能够控释所述生物活性剂；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙-->烯基吡咯烷酮单体的情况下进行。最好是至少80％的所述颗粒的粒径小于约5μm。第十二方面，本专利技术特征性描述了包含封入生物可降解的可聚合大分子单体中的生物活性物质的组合物，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述组合物含有至少5％(重量)的所述活性物质。第十三方面，本专利技术特征性描述了不溶性大分子单体，它包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。第十四方面，本专利技术特征性描述了用于持续传递蛋白质的组合物，其中所述组合物包含不溶性大分子单体，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。第十五方面，本专利技术特征性描述了一种大分子单体，所述大分子单体体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述可降解区基本上由聚(碳酸亚丙基酯)组成。第十六方面，本专利技术特征性描述了用于皮下给予LHRH的组合物，其中所述组合物包括一个分子量约1000道尔顿的聚(乙二醇)核心和由聚(己内酯)组成的可降解区，其中所述组合物能够在30天以上的时间内传递治疗剂量的LHRH。第十七方面，本专利技术特征性描述了一种包含胰高血糖素(glucacon)样肽-1和一种大分子单体的组合物，所述大分子单体包括至少一个水-->溶性区、至少一个在体内本文档来自技高网...

【技术保护点】
传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：（ａ）将所述活性物质与一种大分子单体混合；（ｂ）形成步骤（ａ）中形成的组合物的混合物；（ｃ）使所述混合物聚合形成制品；和（ｄ）将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤（ｃ）在 缺乏可聚合的单乙烯基单体的情况下进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-7-18 60/0530291.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏可聚合的单乙烯基单体的情况下进行。2.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏水溶性可聚合的单乙烯基单体的情况下进行。3.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯吡咯烷酮单体的情况下进行。4.权利要求1的方法，其中10％的所述可释放活性物质释放的时间大于t50的1/10。5.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少2.5％(重量)的活性物质。6.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少5％(重量)的活性物质。7.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少10％(重量)的活性物质。8.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少25％(重量)的活性物质。9.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少40％(重量)的活性物质。10.权利要求1的方法，其中所述大分子单体包括：(a)形成中心核心的水溶性区；(b)连接至所述核心的至少两个可降解区；和(c)至少两个可聚合端基，其中所述可聚合端基连接至所述可降解区。11.权利要求10的方法，其中所述水溶性区包括选自以下的一种聚合物：聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-co-聚(环氧丙烷)嵌段聚合物、多糖、糖类、蛋白质和它们的组合物。12.权利要求10的方法，其中所述可降解区包括选自以下的一种聚合物：聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)和聚(磷酸酯)。13.权利要求10的方法，其中所述可降解区可以包括聚(碳酸亚丙基酯)。14.权利要求10的方法，其中所述可降解区包括聚(己内酯)。15.权利要求12的方法，其中所述聚(α-羟基酸)选自聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。16.权利要求12的方法，其中所述聚(内酯)选自聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)。17.权利要求10的方法，其中所述可聚合端基含有能够使所述大分子单体聚合的碳-碳双键。18.权利要求10的方法，其中所述核心包含聚(乙二醇)；所述可降解区包含一种生物可降解的聚(α-羟基酸)；和所述封端化合物包含一种丙烯酸酯寡聚物或单体。19.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括将所述制品给予所述哺乳动物的肺部。20.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括静脉给予所述制品。21.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括皮下给予所述制品。22.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括肌内给予所述制品。23.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括口服所述制品。24.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括经鼻给予所述制品。25.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物为人类。26.权利要求1的方法，其中所述生物活性物质为蛋白质。27.用权利要求1的方法形成的组合物。28.用权利要求2的方法形成的组合物。29.用权利要求3的方法形成的组合物。30.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将所述生物活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放至少80％的活性物质的时间比t50多2.5倍。31.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将所述生物活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放治疗剂量的活性物质的时间至少比t50多2.5倍。32.用于传递生物活性物质的组合物，所述组合物包括包含一种水凝胶和一种生物活性物质的颗粒，其中所述颗粒的释放动力学与粒径无关，其中所述颗粒的质均直径为约50nm至约1mm。33.制备用于控释生物活性物质的制品的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在引发剂存在下将所述生物活性物质与一种生物可降解可聚合的大分子单体混合，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA哈贝尔，MT基拉斯，ES隆，SC罗维，
申请(专利权)人：因菲米德治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]