用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法技术

本发明专利技术公开了一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，囊芯材料为粒径０．６－０．９ｍｍ，堆密度０．８０－０．８４ｇ／ｍｌ的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ∶Ｒ１的重量比为２．５－１．５∶１的聚丙烯酸树脂混合物，加入ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂缓释材料重量８％－１２％的增塑剂和２０％－３０％的滑石粉抗粘剂，乙醇总量为ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂总重量的１５－２０倍，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇－６０００之任意一种，于药粒包衣机中包覆缓释膜层，解决了现有丙烯酸树脂偏碱性环境中溶解性不稳定、工艺控制困难等问题，具有释放曲线良好、重现性和稳定性好、工艺简单和易操作等优点，适合于包覆异丁司特药丸的缓释膜层。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，更具体地说，涉及异丁司特缓释微丸的一种制剂方法及以其为基础的生产工艺，该制剂是包覆有含异丁司特的药膜和由丙烯酸树脂组成的缓释膜衣的缓释囊芯。
技术介绍
在现有技术中，异丁司特缓释微丸所使用的是PH值依赖型缓释膜衣，采用乙基纤维素和丙稀酸树脂III号混合作为缓释材料，利用乙基纤维素的水不溶性作为阻释材料，利用丙稀酸树脂III号在酸性条件下不溶，而在PH 6.75以上溶解的特性作为制孔剂控制释放。两者结合以达到缓释的目的；同时通过调节制孔剂丙稀酸树脂III号在缓释材料中所占的比例来调节药物释放的速率。经实践发现，原处方工艺中所使用的丙稀酸树脂III号在偏碱性环境中(PH＞6.80)，其溶解性不稳定且起伏变化较大，造成工艺控制的不便以及体外溶出实验测量时误差的增大，因而需要改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过使用Eudragit RL和RS缓释材料配以适量增塑剂组成缓释膜衣，包覆在含有异丁司特的囊芯表面，利用其在释放溶媒中不受PH值影响的溶胀性使药物从薄膜衣溶胀后形成的孔径中缓慢释放出来；并通过调节快渗和慢渗材料的比例以及缓释膜衣的厚度来调节药物释放的速率，从而获得具有良好的释放曲线、重现性和稳定性均好的异丁司特缓释微丸且提供了一种工艺简单、稳定性好、具有较高的可控性和易操作性的工艺方法。为了达到上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案即提供一种异丁司特缓释微丸的缓释包衣方法，包括包覆固定膜、药膜、固定膜隔离层、外层包覆缓释膜衣、混入抗粘剂及润滑剂并进行胶囊灌装，固定膜、药膜、固定膜隔离层的成膜材料采用运动粘度为10-50厘帕的羟丙甲纤维素，囊芯材料为粒径0.6-0.9mm，堆密度0.80-0.84g/ml的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂混合物缓释材料，具体过程为(1)先将EudragitRS∶R1的重量比为2.5-1.5∶1的聚丙烯酸树脂混合物分别或同时溶于体积浓度为95％的乙醇中，充分溶解，配成重量浓度为10％-20％的丙烯酸树脂乙醇溶液并混合均匀，然后(2)缓慢加入Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂缓释材料重量8％-12％的增塑剂和20％-30％的抗粘剂，再加入体积浓度95％的乙醇总量至Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂总重量的15-20倍，充分搅拌即可，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000之任意一种，所述的的抗粘剂为滑石粉，再(3)打开流化制粒包衣机，设定进风温度为48-53℃，进风口气流相对湿度为55％-70％，喷枪雾化压力为1.8-2bar，进气量为3000-3500m3/h，滤袋抖动压力为3-4bar，喷液速度180-240g/min，按包药囊芯Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂总重量为100∶3-6的比例包覆的包药囊芯的外层缓释膜液，预热，待产品温度达到28-34℃后，开始喷浆进行微丸包衣，包衣过程中不断搅拌缓释膜液，喷浆完毕后，干燥1-3分钟，出料，再加入缓释微丸总重量1％-2％的滑石粉或微粉化硅胶的任意一种或二者任意比例的混合物，混合，出料，最后(4)凉丸室温下，相对湿度最高为50％的环境中自然凉置至少12小时。本专利技术通过使用水溶性空白囊芯(糖丸)，先在其表面包覆一层羟丙甲纤维素(10-50cp)组成的固定膜，增加囊芯的机械强度，降低其在以后的包衣过程中由于摩擦和碰撞而破损的几率；待固定膜形成后，再包一层含异丁司特的药膜，成膜材料仍然使用羟丙甲纤维素(10-50cp)；成膜后再包一层较薄的固定膜作为隔离层，避免药膜与缓释膜衣直接接触而发生互相渗透。然后在其外层包覆由不溶性丙烯酸树脂和增塑剂组成的缓释膜衣，从而使药物从薄膜衣溶胀后形成的孔径中缓慢释放出来。最后混入抗粘剂和润滑剂，进行胶囊灌装。本专利技术的实施过程中，所使用的空白囊芯为法国NP PHARM公司生产的SUGLETS中性球型糖丸，粒径0.6-0.9mm之间，堆密度0.80-0.84g/ml。囊芯材料应具有标准化的尺寸，粒径分布越窄，越有利于形成稳定的工艺参数。堆密度也应以可达到足够的流化状态为标准。药膜和固定膜所使用的成膜材料是运动粘度在10至50厘泊的羟丙甲纤维素。缓释材料使用Rhm Pharma生产的Eudragit RL和RS，这两种丙烯酸树脂为在水中不溶解，但可发生溶胀的阳离子聚合物成膜材料，分子结构中含有季胺盐基团。季胺盐基团的含量决定了Eudragit RL和RS成膜后，该衣膜的溶胀性和渗透性。此外，由于在生理PH值(1-8)范围内Eudragit RL和RS中的季胺盐基团完全解离，因此形成衣膜的渗透性与PH值无关。Eudragit RL中季胺盐基团与中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶20(相当于50meq./100g)，由于其中季胺盐基团的比例较高，因此是高渗性成膜材料；Eudragit RS中季胺盐基团与中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶40(相当于25meq./100g)，由于其中季胺盐基团的比例相应较低，因此属低渗性成膜材料，溶胀性也较小。Eudragit RL和RS两种聚合可以以任意比例混合，根据二者不同配比，所形成的衣膜表现出相应的渗透性，其中Eudragit RL的比例越高，渗透性越强；且随着衣膜厚度升高，药物释放速率趋于减慢。本专利技术中包裹在含药囊芯外的缓释衣膜必须达到一定的厚度，因为当衣膜较薄时，药物主要通过衣膜中的孔隙释放出来，而孔隙的大小和数量所受包衣工艺及其他因素影响较大，所以很难控制其释放速率。理想的工艺条件下，可形成包衣厚度10～30μm的衣膜，药物通过衣膜中季胺盐基团形成的亲水性通道扩散释放。以下提供一组实验数据对本专利技术的包衣工艺及缓释膜衣的性能进行更进一步的描述配方1 包药囊芯50kg Eudragit RS 1kgEudragit RL 0.5kg滑石粉0.375kgPEG-6000 0.15kg乙醇(95％ v/v)加至30kg配方2包药囊芯 50kgEudragit RS 1.667kgEudragit RL 0.833kg滑石粉合 0.563kgPEG-6000 0.225kg乙醇(95％ v/v)加至45kg配方3包药囊芯 50kgEudragit RS 2kgEudragit RL 1kg滑石粉0.6kg邻苯二甲酸二乙脂 0.35kg乙醇(95％ v/v)加至44.5kg配方4包药囊芯 50kgEudragit RS 2.143kgEudragit RL 0.857kg滑石粉0.9kg柠檬酸三乙脂 0.25kg乙醇(95％ v/v)加至60kg配方5包药囊芯 50kgEudragit RS 1.8kgEudragit RL 1.2kg滑石粉0.75kg柠檬酸三乙脂 0.24kg乙醇(95％ v/v)加至59kg配方1、2、3分别是在同一缓释材料配比下，将不同的包衣量进行比较；囊芯的缓释材料增重分别为3％、5％、6％。所得包衣囊芯体外溶出实验的结果如下 表1；囊芯的缓释材料量对缓释度的影响 由以上数据及折线图可以看出，随着囊芯的缓释材料增重增大，释放度各点之间的梯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，包括包覆固定膜、药膜、固定膜隔离层、外层包覆缓释膜衣、混入抗粘剂及润滑剂并进行胶囊灌装，固定膜、药膜、固定膜隔离层的成膜材料采用运动粘度为１０－５０厘帕的羟丙甲纤维素，其特征在于：囊芯材料为粒径０．６－０．９ｍｍ，堆密度０．８０－０．８４ｇ／ｍｌ的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂混合物缓释材料，具体过程为： （１）、先将Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ∶Ｒ１的重量比为２．５－１．５∶１的聚丙烯酸树脂混合物分别或同时溶于体积浓度为９５％的乙醇中，充分溶解，配成重量浓度为１０％－２０％的丙烯酸树脂乙醇溶液并混合均匀，然后 （２）、缓慢加入Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂缓释材料重量８％－１２％的增塑剂和２０％－３０％的抗粘剂，再加入体积浓度９５％的乙醇总量至Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂总重量的１５－２０倍，充分搅拌即可，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇－６０００之任意一种，所述的抗粘剂为滑石粉，再 （３）、打开流化制粒包衣机，设定进风温度为４８－５３℃，进风口气流相对湿度为５５％－７０％，喷枪雾化压力为１．８－２ｂａｒ，进气量为３０００－３５００ｍ３／ｈ，滤袋抖动压力为３－４ｂａｒ，喷液速度１８０－２４０ｇ／ｍｉｎ，按包药囊芯：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ和ＲＳ聚丙烯酸树脂总重量为１００∶３－６的比例包覆的包药囊芯的外层缓释膜液，预热，待产品温度达到２８－３４℃后，开始喷浆进行微丸包衣，包衣过程中不断搅拌缓释膜液，喷浆完毕后，干燥１－３分钟，出料，再加入缓释微丸总重量１％－２％的滑石粉或微粉化硅胶的任意一种或二者任意比例的混合物，混合，出料，最后 （４）凉丸：室温下，相对湿度最高为５０％的环境中自然凉置至少１２小时。...

【技术特征摘要】
1.一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，包括包覆固定膜、药膜、固定膜隔离层、外层包覆缓释膜衣、混入抗粘剂及润滑剂并进行胶囊灌装，固定膜、药膜、固定膜隔离层的成膜材料采用运动粘度为10-50厘帕的羟丙甲纤维素，其特征在于囊芯材料为粒径0.6-0.9mm，堆密度0.80-0.84g/ml的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂混合物缓释材料，具体过程为(1)、先将Eudragit RS∶R1的重量比为2.5-1.5∶1的聚丙烯酸树脂混合物分别或同时溶于体积浓度为95％的乙醇中，充分溶解，配成重量浓度为10％-20％的丙烯酸树脂乙醇溶液并混合均匀，然后(2)、缓慢加入Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂缓释材料重量8％-12％的增塑剂和20％-30％的抗粘剂，再加入体积浓度95％的乙醇总量至EudragitRL和RS聚丙烯酸树脂总重量的15-20...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜稚宏，孟博宇，沈铮，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]