左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其制药用途技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及含有左氧氟沙星的缓释微丸制剂、其制备方法及其治疗用途。本发明专利技术的左氧氟沙星的缓释微丸制剂，其特征是由０％～４０％的普通含药颗粒或微丸和６０％～１００％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含左氧氟沙星的含药丸芯、缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的４～１００％。本发明专利技术的左氧氟沙星的缓释微丸制剂释药稳定。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及含有左氧氟沙星的缓释微丸制剂、其制备方法及其治疗用途。
技术介绍
左氧氟沙星(levofloxacin)是氧氟沙星的L型光活性异构体，是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，其抗菌活性是氧氟沙星的两倍，且不良反应发生率较低。目前广泛用于临床，临床常用的是乳酸左氧氟沙星和盐酸左氧氟沙星，不同的盐其药效相当。由于左氧氟沙星生物半衰期小于6h，左氧氟沙星的普通制剂临床治疗需要每日服用2～3次。为减小服药次数，维持平稳的血药治疗浓度，已有报道的缓控释剂型有CN03111151.9公开了左氧氟沙星的干粉末肺部吸入微球制剂；CN03137240.6公开了口服左氧氟沙星控释药物组合物，主要采用纤维素酯或酯类等制成骨架片；CN200410020412.5公开了乳酸左氧氟沙星眼用缓释凝胶剂有报道将其制备成左氧氟沙星缓释制剂。传统的缓释制剂存在药物有可能会突释，导致患者血药过高，增加副作用的隐患。
技术实现思路
本专利技术公开了左氧氟沙星的缓释微丸制剂。缓释微丸是一种分剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，通常一个剂量由几十乃至一百多个缓释微丸组成，与单剂量由一个单元组成的剂型如普通缓释制剂相比，具有如下优点1、微丸服用后可广泛、均匀地分布在肠道中，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道分布面积增大，使生物利用度提高而减少或者消除药物对胃肠道的刺激性；2、微丸在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响；3、缓释或者控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或者缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此，左氧氟沙星制备成缓释微丸制剂后在释药规律的重现性、一致性方面优于现有的左氧氟沙星缓释制剂，并且通过确定剂量设计成一天给药一次。本专利技术通过以下技术方案实现本专利技术的含左氧氟沙星的缓释微丸，其特征是由0％～40％的普通(速释)含药颗粒或速释含药微丸和60％～100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含药丸芯(即含左氧氟沙星的丸芯)及膜材料层也即缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯的4～100％。也即俗称的包衣时增重4～100％。包衣增重优选5～40％。本专利技术中控制缓释微丸释放曲线的关键是包裹含药丸芯的缓释包衣层的增重，即缓释衣膜的增重。当包衣增重低于4％时，2小时累积释放百分率大于90％，达不到缓释的效果。而当包衣增重太多，超过100％时，释放太慢，12小时累积释放百分率小于30％，可见由于药物释放太慢，不适合临床应用。含药丸芯可以直接将左氧氟沙星层喷撒在空白丸芯上，也可以由左氧氟沙星和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上，还可以由左氧氟沙星和药用辅料混合滚圆，其中丸芯或药用辅料可以选自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。如果是由左氧氟沙星和药用辅料混合后再喷撒在空白丸芯上，则左氧氟沙星和药用辅料混合物的重量优选为空白丸芯重量的20～500％。更优选为50～200％。本专利技术的左氧氟沙星微丸在含药丸芯和包衣层之间还可以有一隔离层，隔离层材料选自羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂(尤特奇)、欧巴代、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。隔离层能够防止药物的迁移，提高缓释微丸的稳定性。隔离层优选的重量是含药丸芯1～50％。更优选的重量是2～20％。上述缓释微丸，包衣层优选自纤维素酯或丙烯酸树脂(优特奇、Eudragit)、乙基纤维素、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝(Surelease)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。优选丙烯酸树脂(优特奇、Eudragit)、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝(Surelease)、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。包衣层除了含有上述膜材料外，还含有增塑剂、抗粘剂、致孔剂、遮光剂中的一种或几种，所述增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、醋酸甘油酯、枸橼酸酯、甘油酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、精制椰子油、蓖麻油、聚山梨酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或几种；所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、HPMC、HPC中的一种或几种；所述遮光剂是二氧化钛。增塑剂的量相对于包衣材料重量的0～200％，更优选20～100％。抗粘剂的量优选0～200％，更优选20～100％。另外，在膜材料中还可以添加消泡剂以去除制备时可能产生的气泡，消泡剂优选二甲硅油、甲基硅油。甲基硅油加入量为聚合物用量的0.1～0.5％。膜材料中还可以按照常规加入色淀、氧化铁、钛白粉。由于左氧氟沙星为光敏性药物，遇见光容易降解，因此，加入适量遮光剂可以提高左氧氟沙星的稳定性。色淀和钛白粉用量为聚合物的5～100％。增塑剂可以提高薄膜的柔韧性，有利于喷雾液滴在微丸铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。增塑剂对水分散体更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜温度，使水分散体中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜。在包衣过程中喷洒在微丸表面的包衣液随溶剂挥发而变粘，包衣液中加入适量抗粘剂可减少粘性，避免微丸之间的相互粘连。滑石粉用量为聚合物的25～200％，优选用量为25～50％。单硬脂酸甘油酯的用量是聚合物量的2～10％。本专利技术的左氧氟沙星缓释微丸，较优选的组成为含有含药丸芯中药用辅料优选淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；隔离层优选羟丙基甲基纤维素、欧巴代、丙烯酸树脂、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选含药丸芯重量的2～20％；包衣层优选丙烯酸树脂、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选重量为含药丸芯的4～100％。更优选的重量为5～50％。本专利技术的左氧氟沙星缓释微丸的制备方法，包括将空白丸芯置于流化床，配制左氧氟沙星的水溶液，需要辅料的话将左氧氟沙星和辅料混匀后上药，使微丸增重至目标值，即得含药丸芯，包缓释衣膜，得含左氧氟沙星的缓释微丸。如果需要包隔离衣，则在上完左氧氟沙星层后同样方法包隔离衣，然后再包缓释衣膜。为了提高微丸表面缓释衣膜的稳定性，可以将所得的缓释微丸老化，置于40～80℃老化1～48小时。另一种制备方法包括制备左氧氟沙星颗粒，置于滚圆机滚圆，同样方法包缓释衣膜，得含左氧氟沙星的缓释微丸，将微丸直接灌装入空胶囊中，或将微丸加入其他药用辅料再压制成缓释片。如果需要包隔离衣，则在上完左氧氟沙星层后同样方法包隔离衣，然后再包缓释衣膜。如果微丸需要老化，制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含左氧氟沙星的缓释微丸制剂，其特征是由０％～４０％的普通含药颗粒或微丸和６０％～１００％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含左氧氟沙星的含药丸芯、缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的４～１００％。

【技术特征摘要】
1.一种含左氧氟沙星的缓释微丸制剂，其特征是由0％～40％的普通含药颗粒或微丸和60％～100％的缓释含药微丸组成，其中缓释含药微丸由内到外依次是含左氧氟沙星的含药丸芯、缓释包衣层，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯重量的4～100％。2.权利要求1的缓释微丸制剂，其特征是含药丸芯由左氧氟沙星和药用辅料组成，其中药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、无机盐类、甘露醇、山梨醇、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。3.权利要求1的缓释微丸制剂，其特征是缓释包衣层材料选自纤维素酯或丙烯酸树脂、乙基纤维素、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚烯烃、聚酯、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。4.权利要求3的缓释微丸制剂，其中缓释包衣层材料选自丙烯酸树脂、欧巴代、AquacoatRECD-30、苏力丝、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。5.权利要求3或4的缓释微丸制剂，特征是缓释包衣材料还含有增塑剂、抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹莉芳，陈矛，张陆勇，赵存婕，江振洲，叶放，方毓新，赵钢，
申请(专利权)人：中国药科大学，广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，南京泽康科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]