治疗或预防肾小球病的组合物制造技术

＊＊＊ 肾小球病的治疗或预防剂，含有由通式（Ⅰ）代表的作为活性成份的化合物，其中，例如，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表氢原子、任选取代的低级烷基或任选取代的芳烷基；Ｒ↑［３］代表１，４－亚苯基或２，５－噻吩二基；Ｒ↑［４］是由通式（ａ、ｂ或ｃ）其中Ｒ↑［５］是氢原子、任选取代的氨基等等）的任何一个或其类似物所代表的基团；以及Ｙ代表ＮＨＯＨ或ＯＨ、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或预防肾小球病的组合物
本专利技术涉及具有优良的抗蛋白尿作用的治疗或预防肾小球病(特别是肾小球性肾炎和糖尿病性肾病)的组合物，并且涉及具有优良的IV型胶原酶抑制活性和抗蛋白尿作用的新型化合物，以及含有该化合物的用于治疗或预防的组合物。专利技术背景肾小球是由上皮细胞、肾小球膜细胞(mesangial cells)、内皮细胞和肾小球囊上皮细胞组成。肾小球过滤血液产生肾小球滤液，该滤液实际上含有与血浆成分相同的分子量为10,000或以下的成分。通常，该过滤作用受到控制，不会漏出血液中的基本物质特别是血浆蛋白到尿液中。肾小球的损害引起肾小球组成细胞之一的肾小球膜细胞的生长和邻近的细胞外基层的扩展，增加了尿蛋白排泄的量。已知尿蛋白排泄的增加通过使肾小球病导致肾小管的损害而进一步降低肾功能。因此，尿蛋白排泄的抑制有望改善与肾小球病有关的各种疾病。这种损害不仅来自原发性疾病，而且来自于全身性疾病如糖尿病。然而，其发生和进展机制仍不清楚，并且尚未确立治疗的根本方法。按照目前的治疗方法，采用对症治疗，但是其仍有许多问题。例如，对肾炎患者使用免疫抑制剂，因为认识到许多类型的肾炎是由免疫机制引起的，但是长期给药可发生肾毒性。尽管也给予肾炎患者类固醇类药物，但某些肾炎对它们产生耐药性。最近，已证明血管紧张素转化酶抑制剂(抗高血压药)对肾炎有用。然而，仍需要没有降压作用的治疗肾炎的药剂。-->因此，肾小球病的药物治疗已处于试验和错误阶段。由于引起肾小球病的原因不尽相同，并且充满变化的临床病程不易预测，使肾小球病的治疗更加困难。作为肾炎的治疗剂，而不是上述提到的药剂，例举了JP-A-9-87176中所描述的化合物。与本专利技术的那些化合物相同的化合物在WO97/27174、EP0757984A1、EP0757037 A2、WO97/45402、WO97/44315、WO96/00214、WO95/35276和WO97/05865中有描述。专利技术的公开在上述情形中，本专利技术的专利技术者已研究出能够抑制肾小球病(如肾小球性肾炎和糖尿病性肾病)或尿蛋白排泄疾病的发生和发展的药剂。本专利技术的专利技术者通过使用致肾炎的抗体建立了渗漏尿蛋白的肾小球病的大鼠模型，并寻找抑制模型大鼠损害的发生和进展的化合物。结果，本专利技术的专利技术者发现了某些磺胺类衍生物可通过抑制蛋白排泄而抑制肾小球病(特别是肾小球性肾炎和糖尿病性肾病)的发生和进展，并且它们对治疗或预防这些疾病是有用的。本专利技术涉及下列i)到xxxiv)表示的各项。i)含有式(I)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1和R2是各自独立为氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R3是1，4-亚苯基或2，5-噻吩二基(thiophendiyl)；-->R4是由下式表示的取代基：其中R5是氢原子、羟基、任选取代的低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、环烷基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基、低级卤烷基、芳氧基、任选取代的氨基、胍基、任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、酰基、酰氧基、-CONRARB、-N(RC)CORD(其中RA、RB和RC是相同或不同的，选自氢原子、低级烷基或芳烷基；RD是低级烷基、芳基和芳烷基)、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；R6是任选取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷硫基、任选取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基、苯基、任选取代的非芳族杂环基团或任选取代的杂芳基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。ii)含有式(II)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：-->其中R1、R2和R3如上述所定义；R7是由下式表示的取代基：其中R8是氢原子、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、环烷基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基、低级卤烷基、芳氧基、任选取代的氨基、胍基、任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、链烷酰基、酰氧基或任选取代的杂芳基；R9是任选取代的低级烷基、环烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基或苯基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。iii)含有式(I)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R2和R3如上述所定义；R4是由下式表示的取代基：-->其中R10是氢原子、任选取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基或任选取代的非芳族杂环基团；R11是任选取代的低级烷基、低级烷硫基、卤素、任选取代的氨基、苯基、任选取代的非芳族杂环基团或任选取代的杂芳基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。iv)含有式(II)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R2和R3如上述所定义；R7是由下式表示的取代基：-->其中R12是氢原子、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基；R13是任选取代的低级烷基或苯基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。v)含有式(III)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R10和Y如上述所定义；以及R14是氢原子或低级烷基、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。vi)含有式(IV)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。vii)含有式(V)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：-->其中R1、R10、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。viii)含有式(VI)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。ix)含有式(VII)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R10、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。x)含有式(VIII)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xi)含有式(IX)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：-->其中R1、R10、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xii)含有式(X)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xiii)含有式(XI)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R10、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xiv)含有式(XII)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xv)含有式(XIII)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：-->其中R1、R10、R14和Y如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。xvi)含有式(XIV)化合物的治疗或预防肾小球病的组合物：其中R1、R12、R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式（Ⅰ）化合物：Ｒ↑［４］－Ｒ↑［３］－ＳＯ↓［２］－＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立为氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代 的杂芳烷基；Ｒ↑［３］是１，４－亚苯基或２，５－噻吩二基（ｔｈｉｏｐｈｅｎｄｉｙｌ）；Ｒ↑［４］是由下式表示的取代基：＊＊＊其中Ｒ↑［５］是氢原子、羟基、任选取代的低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、环烷基、卤素、羧基、低级烷氧基 羰基、硝基、氰基、低级卤烷基、芳氧基、任选取代的氨基、胍基、任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、酰基、酰氧基、－ＣＯＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］、－Ｎ（Ｒ↑［Ｃ］）ＣＯＲ↑［Ｄ］（其中Ｒ↑［Ａ］、Ｒ↑［Ｂ］和Ｒ↑［Ｃ］可相同或不同，选自氢原子、低级烷基或芳烷基；Ｒ↑［Ｄ］是低级烷基、芳基和芳烷基）、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；Ｒ↑［６］是任选取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷硫基、任选取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基、苯基、任选取代的 非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；和Ｙ是ＮＨＯＨ或ＯＨ、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1997-7-22 195414/971.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(I)化合物：其中R1和R2各自独立为氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R3是1，4-亚苯基或2，5-噻吩二基(thiophendiyl)；R4是由下式表示的取代基：其中R5是氢原子、羟基、任选取代的低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、环烷基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基、低级卤烷基、芳氧基、任选取代的氨基、胍基、任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、酰基、酰氧基、-CONRARB、-N(RC)CORD(其中RA、RB和RC可相同或不同，选自氢原子、低级烷基或芳烷基；RD是低级烷基、芳基和芳烷基)、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；R6是任选取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基、卤素、低级烷硫基、任选取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基、苯基、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。2.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(II)化合物：其中R1、R2和R3如上述所定义；R7是由下式表示的取代基：其中R8是氢原子、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、环烷基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、硝基、氰基、低级卤烷基、芳氧基、任选取代的氨基、胍基、任选取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷酰基、酰氧基或任选取代的杂芳基；R9是任选取代的低级烷基、环烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基或苯基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。3.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(I)化合物：其中R1、R2和R3如上述所定义；R4是由下式表示的取代基：其中R10是氢原子、任选取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基或任选取代的非芳香杂环基团；R11是任选取代的低级烷基、低级烷硫基、卤素、任选取代的氨基、苯基、任选取代的非芳香杂环基团或任选取代的杂芳基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。4.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(II)化合物：其中R1、R2和R3如上述所定义；R7是由下式表示的取代基：其中R12是氢原子、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基；R13是任选取代的低级烷基或苯基；和Y是NHOH或OH、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。5.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(III)化合物：其中R1、R10和Y如上述所定义；以及R14是氢原子或低级烷基、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。6.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(IV)化合物：其中R1、R12、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。7.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(V)化合物：其中R1、R10、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。8.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(VI)化合物：其中R1、R12、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。9.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(VII)化合物：其中R1、R10、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。10.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(VIII)化合物：其中R1、R12、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。11.治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有式(IX)化合物：其中R1、R10、R14和Y是如上述所定义、其旋光活性物质、它们的药学上可接受的盐或其水合物。12...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗原秀刚，渡边文彦，田村嘉则，筱崎俊宏，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]