新化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及药学上有用的式（Ⅰ）所示的吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶二酮化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗多种疾病中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药学上有用的吡唑并[3，4-d]嘧啶二酮化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗多种疾病中的用途。T-细胞在免疫反应中具有重要作用，然而在自身免疫性疾病中针对特殊组织的T-细胞被激活，例如，引起与类风湿性关节炎相关的炎症。白细胞介素-2(IL-2)是T-细胞的基本自分泌生长因子，因此，抑制IL-2的转录有利于调节自身免疫性疾病。作用于IL-2启动子的激活T-细胞-1的核因子(NFAT-1)的蛋白转录复合体的形成为IL-2转录所必需。此前NFAT-1调节的转录已被认为是合适的免疫调节的分子靶体，Y.Baine等在J.Immunol.1995，154，3667-3677中，W.F.Michne等在J.Med.Chem.1995，38，2557-2569中公开了一些喹唑啉-2，4-二酮和吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮，它们抑制与DFAT-1蛋白结合的NNA片断调节的转录。根据本专利技术此处提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是C1-6烷基、C3-6链烯基或C3-6环烷基；R2是C1-4烷基或C3-6链烯基；R3是1-或2-茚满基、1-或2-(1，2，3，4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr其中n是0或1，R4是氢或C1-6烷基而Ar是喹啉基、萘基、任选一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选被一个或多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基；W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6、CONR5R6，其中R5和R6独立是氢或C1-6烷基，或连同它们所结合的氮原子形成一个3-8元杂环并进一步任选含有氧原子或NR7基团而R7是氢或C1-6烷基，或W是吡啶基或苯基，它们均可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；X是化学键或C1-5亚烷基；Y是S(O)p、C≡C、CH＝CH、CH2CH2或CH2CH＝CH；和P是0、1或2；条件是·当W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6或CONR5R6而Y是硫时，X不是键。单独的或作为其它基团一部分的烷基和链烯基基团，可以是直链的或分支的。本说明书定义的链烯基是那些双键与杂原子不相邻的基团。合适的R1是C1-6烷基，C3-6链烯基或C3-6环烷基。优选的R1是C1-4烷基或C3-4链烯基例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-1-丙基、丙烯基、丁烯基或2-甲基-2-丙烯基。合适的R2是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或2-甲基-1-丙基)或C3-6链烯基(例如丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或2-甲基-2-丙烯基)。优选R2是C1-4烷基，最优选甲基。合适的R3是1或2-茚满基、1-或2-(1，2，3，4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr，其中n是0或1，R4是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)且Ar是喹啉基、萘基、任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤原子(如氟、氯或溴)取代的benzodioxolinyl、或任选一个或多个(例如1-4个，优选1或2个)选自卤原子(如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。优选的R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0，R4是氢和Ar是喹啉基、萘基、任选被一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选被一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。合适的W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基，优选CO2C1-4烷基(例如CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7或CO2C4H9)、CH2NR5R6、CONR5R6，其中R5和R6独立是氢原子或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、或连同它们所结合的氮原子一起形成3-8元杂环，该杂环进一步任选含有氧原子或NR7基团，其中R7是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，或W是吡啶基或苯基，它们中的每一个均任选被一个或多个(如1、2或3个)选自卤原子(如氟、氯或溴)、羟基、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)和C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)的取代基取代。R5和R6形成3-8元杂环的基团实例包括哌啶、吗啉和哌嗪环。优选的W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基。合适的X是键或C1-5亚烷基，优选C1-3亚烷基。合适的Y是S(O)p(其中P是0，1或2)、C≡C、CH＝CH、CH2CH2或CH2CH＝CH。优选的Y是硫或CH2CH2。优选的式(I)化合物的亚类是其中R1是C1-4烷基或C3-4链烯基，R2是C1-4烷基，R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0或1，R4是氢或C1-6烷基和Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基，W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基，X是键或C1-3亚烷基，Y是硫或CH2CH2的式(I)化合物，条件是·当W是H、CH2OH、CO2H或CO2C1-6烷基而Y是硫时，X不是键。特别优选的式(I)化合物的亚类是其中R1是C4烷基或C4链烯基，R2是甲基，R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0，R4是氢而Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个氯原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基，W是H、CH2OH、CO2H、CO2CH3或2-吡啶基，X是键或C1-3亚烷基；Y是硫或CH2CH2的式(I)化合物，条件是·当W是H、CH2OH、CO2H或CO2CH3及Y是硫时，X不是化学键。本专利技术的特别优选的化合物包括3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-3-[(2-吡啶基)硫代]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，3-[(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，3-[(3-羟基丙基)硫代-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，4-[(4，5，6，7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4，6-二氧代-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－６］链烯基；Ｒ↑［３］是１－或２－茚满基、１－ 或２－（１，２，３，４－四氢萘基）、９－芴基、苊基或ＣＨＲ↑［４］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ其中ｎ是０或１，Ｒ↑［４］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基且Ａｒ是喹啉基、萘基、任选一个或多个卤原子取代的ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ、或任选由一个或多个选自卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基；Ｗ是Ｈ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［ ５］和Ｒ↑［６］是相互独立的氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或连同它们所结合的氮原子形成一个３－８元杂环并进一步任选含有氧原子或ＮＲ↑［７］基团，其中Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｗ是吡啶基或苯基，它们均可任选被一个或多个选自卤原子、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基的取代基取代；Ｘ是化学键或Ｃ↓［１－５］亚烷基；Ｙ是Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ；和Ｐ是０、１或２；条件是：.当Ｗ是Ｈ、Ｃ Ｈ↓［２］ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］或ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］而Ｙ是硫时，Ｘ不是键。...

【技术特征摘要】
SE 1997-4-15 9701398-11.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1是C1-6烷基、C3-6链烯基或C3-6环烷基；R2是C1-4烷基或C3-6链烯基；R3是1-或2-茚满基、1-或2-(1，2，3，4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr其中n是0或1，R4是氢或C1-6烷基且Ar是喹啉基、萘基、任选一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基；W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6、CONR5R6，其中R5和R6是相互独立的氢或C1-6烷基，或连同它们所结合的氮原子形成一个3-8元杂环并进一步任选含有氧原子或NR7基团，其中R7是氢或C1-6烷基，或W是吡啶基或苯基，它们均可任选被一个或多个选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；X是化学键或C1-5亚烷基；Y是S(O)p、C≡C、CH＝CH、CH2CH2或CH2CH＝CH；和P是0、1或2；条件是·当W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6或CONR5R6而Y是硫时，X不是键。2.权利要求1的化合物，其中R1是C1-4烷基或C3-4链烯基。3.权利要求1和2的化合物，其中R2是C1-4烷基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0，R4是氢而Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。5.上述权利要求中任何一项的化合物，其中Y是硫或CH2CH2。6.上述权利要求中任何一项的化合物，其中X是C1-3亚烷基。7.上述权利要求中任何一项的化合物，其中W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基。8.权利要求1的化合物是3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，或5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-3-[(2-吡啶基)硫代]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，或3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，或3-[(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，或5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6[5H，7H]-二酮，或3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：D切希尔，M库珀，D唐纳德，P索恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]