新化合物制造技术

描述了新的基于取代的苯甲酰胺的抑制剂，其在疗法中的应用，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制备药物中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。本发明专利技术的化合物调节１１β－羟基类固醇脱氢酶１型（１１βＨＳＤ１）的活性且由此用于治疗其中这类调节为有益的疾病，诸如代谢综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物本专利技术涉及新的基于取代的苯曱酰胺的抑制剂，其在疗法中的应用，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制备药物中的用途和包括给予所述化合物的治疗方法。本专利技术的化合物调节11(3-羟基类固醇脱氢酶1型(llpHSDl)的活性且由此用于治疗其中这类调节为有益的疾病，诸如代谢综合征。
技术介绍
代谢综合征为主要的全球性的健康问题。在美国，成年人群中的发生率目前据估计约为25%并且在美国和全世界持续增加。代谢综合征的特征在于胰岛素抵抗，血脂异常，肥胖和高血压合并，从而导致心血管疾病的发病率和死亡率增加。具有代谢综合征的人处于发生直接的2型糖尿病的风险中，其发生率同样扩大。在2型糖尿病中，肥胖和血脂异常也非常普遍并且约70%的具有2型糖尿病的人还可能再次发生高血压，从而导致心血管疾病的死亡率增加。在临床环境中，长期以来已知糖皮质激素能够诱发代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征。lip-羟基类固醇脱氢酶1型(11(3HSD1)催化几种组织和器官中的活性糖皮质激素局部生成，包括主要在肝和脂肪组织中，而且例如还在骨骼肌，骨，胰腺，内皮，眼组织和中枢神经系统的某些部分中。因此，11(3HSD1用作表达它的组织和器官中的糖皮质激素作用的局部调节剂(Tannin等，J. Biol. Chem. ， 1M, 16653 (1991); Bujalska等，Endocrinology, H^， 3188 (1999); Whorwood等，J Clin EndocrinolMetab. ， M, 2296 (2001); Cooper等，Bone， H， 375 (2000); Davani等，J. Biol. Chem. ， m， 34841 (2000); Brem等，Hypertension,811， 459 (1998); Rauz等，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ，2037 (2001); Moisan等，Endocrinology,里,1450 (1990))。11(3HSD1在代谢综合征和2型糖尿病中的作用得到了若千方面证据的支持。在人中，使用非特异性11PHSD1抑制剂甘珀酸治疗改善了瘦型健康志愿者和具有2型糖尿病的人的胰岛素敏感度。同样，11|3HSD1敲除小鼠对肥胖和应激诱导的胰岛素抵抗耐受。另外，敲除小鼠存在VLDL甘油三酯类减少和HDL-胆固醇增加的抗动脉粥样硬化脂质特性。相反，超表达脂肪细胞中lipSDl的小鼠发生胰岛素抵抗，高脂血症和向心性肥胖，即模拟人代谢综合征的表型(Andrews等，J.Clin. Endocrinol. Metab. ， ^， 285 (2003); Walker等，J. Clin.Endocrinol. Metab. , 3155 (1995); Morton等，J. Biol. Chem.，276， 41293 (2001); Kotelevtsev等，Pro" Natl. Acad. Sci. USA,M， 14924 (1997); Masuzaki等，Science,至，2166 (2001))。已经在几种啮齿动物模型和不同细胞系统中研究了 lipHSDl调节的更多机理方面且由此的活性糖皮质激素胞内水平调节。lipHSDl通过下列步骤强化代谢综合征的特征增加糖原异生中的限速酶，即磷酸烯醇丙酮酸羧酶和葡糖-6磷酸酶的肝表达，促进前脂肪细胞分化成脂肪细胞，由此有利于肥胖，直接和间接刺激肝VLDL分泌，减少肝LDL摄取和增力口血管收缩力(Kotelevtsev等，Proc. Natl. Acad. Sci.USA, M， 14924 (1997); Morton等，J. Biol. Chem.巫，41293 (2001);Bujalska等，Endocrinology，里，3188 (1999); So画ss等，Steroids,[，195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res. ， li，349 (1991))。WO 01/90090， WO 01/90091， WO 01/90092， WO 01/90093和WO01/90094中披露了作为人lip-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制剂的各种遂唑-磺酰胺类，并且进一步描述了所述的化合物可以用于治疗糖尿病，肥胖，青光眼，骨质疏松症，认知障碍，免疫病变和抑郁症。WO 2004/089470中披露了用于刺激11(3-羟基类固醇脱氢酶1型的各种取代的酰胺类及其应用。WO 2004/089415和WO 2004/089416中才皮露了使用11P-羟基类固醇脱氩酶1型抑制剂和相应的糖皮质激素受体 激动剂或抗高血压药的各种联合疗法。我们目前已经发现新的基于取代的苯甲酰胺的抑制剂调节11PSD1活性，从而导致活性糖皮质激素的胞内浓度改变。更具体地 说，本专利技术的化合物抑制11J3HSD1活性，从而导致活性糖皮质激素胞内浓度下降。因此，本专利技术的化合物可以用于治疗胞内活性糖皮质激 素水平下降为理想的病症，诸如，例如代谢综合征，2型糖尿病，糖耐量减低(IGT),空腹血糖受损(IFG)，血脂异常，肥胖，高血压，糖 尿病B免期并发症，心血管疾病，动脉硬化，动脉粥样硬化，肌病，肌 萎缩，骨质疏松症，神经变性和精神病和使用糖皮质激素受体激动剂 治疗或疗法的不良反应。本专利技术的一个目的在于提供化合物，药物组合物和化合物在调节 11(3HSD1活性中的应用。定义术语"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"意旨氟，氯，溴和碘。 术语"羟基"应意旨基团-0H。 术语"羧基"应意旨基团-(C-0)0H。 术语"氰基"应意旨基团-CN。本文所用的术语"C广C6烷基"表示具有1-6个碳原子的饱和支链 或直链烃基，例如C「C2烷基，C「C3烷基，C广C4烷基，C「C6烷基，C2-C6 烷基，C广C6烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基，丙-2-基(或异丙基))，丁基(例如2-曱基丙-2-基(或叔丁基)，丁 -l-基，丁-2-基)，戊基(例如戊-l-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-曱基 丁-l-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-l-基)等。本文所用的术语 "d-C4烷基，，表示具有l-4个碳原子的饱和支链或直链烃基，例如d-C2 烷基，C广Q烷基，C广G烷基等。有代表性的实例为甲基，乙基，丙基 (例如丙-l-基，丙-2-基(或异丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或 叔丁基)，丁-1-基，丁-2-基)等。本文所用的术语"桥"表示饱和或部分饱和环中不为相邻成员的两个原子之间通过1-3个选自碳，氮，氧和硫的原子链的连接。这类 连接链的有代表性的实例为-CH广，-CH2CH2-， -CH2NHCH2-， —CH2CH2CH2—， -CH20CH广等。在本专利技术的一个实施方案中，所述的连接链选自-CH2-， -CH2CH厂或-CH2OCH2-。本文所用的术语"螺原子"表示连接3-7个选自碳，氮，氧和硫 的原子的链两端的饱和或部分饱和环上的碳原子。有代表性的实例为 —(CH》广，-(CH2)3-， - (CH2)4-, -CH2NHCH本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任意的互变异构体形式：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中Ｒ↑［１］选自：　＊＊＊　其中符号＊表示连接点，　 　Ｒ↑［２］选自被一个或两个独立选择的Ｒ↑［３］取代的苯基和被一个或两个独立选择的Ｒ↑［３］取代的吡啶基；　Ｒ↑［３］选自卤素，氰基，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［４］，－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↑［４］，Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７ ］，－ＯＲ↑［４］，－ＳＲ↑［４］，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］，－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｃ＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］，－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［４］，任选地被卤素或甲基取代的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］杂环基，任选地被卤素，甲基或羟基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，任选地被－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，卤素或甲基取代的苯基，任选地被Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和任选地被－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，卤素或甲基取代的杂芳基；　Ｒ↑［４］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］烷基，苯基，杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基任选地被－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基或羟基和－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］取代；　Ｒ↑［５］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基，杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基任选地被－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，卤 素，甲基，三氟甲基，甲氧基或羟基取代；　Ｒ↑［６］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，四氢吡喃基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，四氢吡喃基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基任选地被一个或两个独立地 选自卤素和羟基的取代基取代；　Ｒ↑［７］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，四氢吡喃基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，其中所述的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，四氢吡喃基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基任选地被一个或两个独立地选自卤素和 羟基的取代基取代；　或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与连接它们的氮原子一起构成哌啶或吡咯烷环，其中所述的环任选地被羟基或卤素取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK佩特森，S艾伯德鲁普，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]