本发明专利技术公开了抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法，含有它们组合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法、含有它们的組合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。
技术介绍
帕金森病是以脑干黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和細胞死亡为特征的神经退行性疾病。通常认为帕金森病是散发性和不明原因的。然而，在过去五年内， 已将富亮氨酸重复激酶2 (LRRD)基因中的少数突变与帕金森病有关(W02006068492和 W02006045392)。G2019S突变与常染色体显性帕金森病共分离，且在欧洲占约6%的家族性帕金森病病例和3%的散发性帕金森病病例(Gilks等，2005，Lancet，365 :415-416 Jaleel 等，2007，Biochem J，405 :307-317)。LRRK2是ROCO蛋白家族的成员并且该家族的所有成员共有五个保守结构域。G2019S突变发生于高度保守的激酶结构域中，因此假设G2019S突变可能对激酶活性有影响(W02006068492)。已证实，该突变增加了 LRRK2对于非天然的体外底物、膜突蛋白和 LRRK肽的 Vmax (Jaleel 等，2007，Biochem J，405 :307-317)。在第二残基R1441上氨基酸取代同样与帕金森病有关(回顾于I^aisan-Ruiz 2009，Hum. Mutat. 30 1153-1160)，并且也显示通过LRRK2的GTP酶的结构域降低GTP水解率而提高LRRK2激酶活性(Guo 等，2007Exp Cell Res. 313 :3658-3670 ；West 等，2007 Hum. Mol Gen. 16:223-232)。 据报道，LRRK2 R1441G突变蛋白的过度表达引起帕金森病的症状和转基因小鼠模型中的 Tau 过度磷酸化(Li, Y.等 2009，Nature Neuroscience 12 :826-828)。这种 LRRK2 驱动的表型的特征同样在于减少的多巴胺释放，提示LRRK2的抑制剂将预期正向调节多巴胺释放。这些数据提示新的LRRK2激酶催化活性抑制剂可用于治疗帕金森病，包括特发性帕金森病和家族性帕金森病，尤其是表达LRRK2激酶的携帯G2019S突变或R1441G突变的患者中的家族性帕金森病。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以多巴胺水平降低，诸如与药物成瘾有关的脱瘾症状/复发为特征的其他病症(Rothman等，2008，Prog. Brain Res, 172 :385) 和以Tau过度磷酸化为特征的Tauo病，诸如阿尔茨海默氏症、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、 皮质基底核退化、进行性核上性麻痹和遗传性额颞叶痴呆和与染色体17有关的帕金森综 ^tE (FTDP-17)(Goedert, M and Jakes, R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250)中具有潜在的应用。已确定LRRK2中的两个另外的变异在临床上与从轻度认知障碍(MCI)到阿尔茨海默氏症的转变有关(W02007149798)。这些资料进ー步提供了 LRRK2激酶活性抑制剂可用干治疗疾病，诸如阿尔茨海默氏症、其它痴呆和相关的神经退行性疾病的证据。在狨猴的帕金森病实验模型中，以与L-多巴水平诱导的运动障碍相关的方式观察到 LRRK2 mRNA 的升高(Hurley，Μ. J 等，2007 Eur. J. Neurosci. 26 :171-177)。这提示 LRRK2抑制剂可能在这类运动障碍的改善中具有应用。对于LRRK2在体外调节神经元祖細胞分化中的作用同样显现出证据(Milosevic， J.等，2009 Mol. Neurodegen. 4 :25)，提示LRRK2抑制剂可能用于在体外产生神经元祖细胞，以便随后用于基于細胞治疗的CNS疾病的治疗应用。据报道，携帯LRRK2 G2019S突变的个体显示出非皮肤癌，包括肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)的发生率増加。据报道，鉴于LRRK2中的G2019S突变增加LRRK2激酶结构域的催化活性，预期以LRRK2的小分子抑制剂治疗癌症，特別是肾、乳腺、 肺、前列腺(例如实体瘤)和血液癌症可能是有效的(例如AML ；Michael J. Fox Foundation for Parkinson' s Research, LRRK2 Cohort Workshop, The Desmond Tutu Center, New York City, May 5-6，2010)。EP 1555018 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.)公开了 NF_kB 活化和AP-I活化的抑制剂的N-芳基水杨酰胺衍生物和羟基芳基衍生物，及其在治疗神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症中的用途。Liechti等，(Eur. J. Med. Chem.，2004，39 11-26)公开了一系列的水杨酰苯胺并描述了它们对酪氨酸激酶的抑制活性。McKerrecher 等，(Bioorg.Med. Chem. Lett.，2005，15(8) :2103-2106)和 W02003000267 (AstraZeneca AB)描述了一系列据报道起葡萄糖激酶活化剂作用的苯甲酰胺。W02001064643和 W02001064642 (Cor Therapeutics, Inc.)描述了一系列据称起Xa因子抑制剂作用的苯甲酰胺。JP51(^9464(Microbial Chem Res Found)也公开了一系列苯甲酰胺。Jensen 禾ロ Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952,6 :161-165)描;tdijf 2-dK 氧基一4-石目基苯甲酸的酰胺的生产。W02003084949描述了一系列作为5_HT1F激动剂的吡啶甲酰基哌啶化合物及其在治疗痴呆中的用途。W02003078409 (0no Pharm Co. Ltd)公开了一系列据称为前列腺素D2DP受体拮抗剂的苯基乙酸衍生物。EP796847(aiiseid0 Co Ltd)公开了据称用于治疗胃溃疡的吡啶衍生物。W02006003923和JP2007176799 (Sankyo Co Ltd) 公开了作为肝X受体调节剂用于治疗许多疾病，包括阿尔茨海默氏症的取代苯化合物。 W02007125103(Novo Nordisk AS)公开了一系列作为葡萄糖激酶活化剂的苯甲酰胺化合物。W02005000309 (Ionix Pharm Ltd)公开了一系列作为SNS-钠通道抑制剂的苯衍生物。 W02004099170 (Inst. Pharm Discovery LLC)公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的苯基取代的羧酸化合物。W09948492 (Japan Tobacco Inc.)公开了作为孤啡肽拮抗剂的酰胺衍生物。W09850030 (Univ Pittsburgh)公开了用于治疗或预防再狭窄、与再狭窄有关的内膜增生、动脉粥样硬化和癌症的取代苯化合物。W099001本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·L·尼古拉斯，A·J·埃瑟顿，P·巴伯劳格，K·S·简达，O·J·菲尔普斯，D·安德瑞奥蒂，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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