新化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物，其中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５均如说明书中所定义，其对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的性质，以及涉及其制备，含有药理学上有效化合物的药物，其制备及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及讨论中所关注的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸形成的相应的酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸形成的酸加成盐。 制备方法 根据本专利技术，通式I化合物通过本身已知的方法，例如通过下述方法获得 反应方程式1 在反应方程式1中所示的通式III的羧酸(其中所有基团均如前文所定义)，与通式IV的胺(其中所有基团均如前文所定义)连接形成通式Ia的羧酰酰(其中所有基团均如前文所定义)，可使用酰胺形成的常规方法进行。 此偶联优选利用肽化学已知的方法进行(参阅，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或其四氟硼酸盐(TBTU)，或1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。这些偶联通常以等摩尔量的偶联成份以及偶联试剂，在溶剂中，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物，并于-30℃至+30℃，优选-20℃至+25℃的温度下进行。若需要，优选使用N-乙基-二异丙基胺(Hünig碱)作为另一种辅助碱。 连接的一种替代方法包括使通式III的羧酸(其中所有基团均如前文所定义)，转化成通式V的羧酰氯(其中所有基团均如前文所定义)，以及随后与通式IV的胺(其中所有基团均如前文所定义)反应。通式V的羧酰氯的合成使用文献上已知的方法(参阅，例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，第E5/1卷)进行。 作为起始物质使用的通式III的羧酸(其中所有基团均如前文所定义)，使用得自文献的本身已知的方法，例如通过反应方程式2至7中所示的合成方法获得。 反应方程式2 通式VI的磺酰氯(其中R1如前文所定义)为文献上已知的或市购可得的。其在标准反应条件下与通式H2N-R2、VIIIa或VIIIb的胺反应，以获得通式VII、X或XI的磺酰胺，其中R1与R2的定义于前文，且n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-6-烷基。反应任选于碱，例如三乙胺、DIPEA或吡啶，和惰性溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃存在下，在0℃至100℃的温度下进行，典型反应时间为1至24小时。 通式VII的磺酰胺与通式IX的卤化物(其中Hal1表示氯或溴)的反应，使用文献上已知的方法，例如用碱，例如碳酸钾或碳酸钠辅助，在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，于0℃至100℃下进行。 水解通式XI的羧酸酯(其中R1与R2均如前文所定义，n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-3-烷基)，获得通式XII的羧酸(其中R1与R2均如前文所定义，且n表示数目1、2、3或4，及R6表示C1-3-烷基)，在已知条件下，例如以碳酸锂或碳酸钠和水，在甲醇和/或四氢呋喃中进行。 反应方程式3 通式XIV的磺酰胺的制备按反应方程式2中所述进行。 通式XIV的磺酰胺(其中R1与R2均如前文所定义，其条件是R2不表示氢原子，且n表示数目1、2、3或4，及R6表示C1-3-烷基)的羟基官能团的烷基化作用，于文献上已知的反应条件下，例如在2-相条件下，使用相转移催化剂，于强无机碱存在下，例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，以及在惰性溶剂中，例如甲苯，于0℃至100℃下进行。 通式XVI的叔丁酯(其中R1与R2均如前文所定义，n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-3-烷基，及R7表示氢原子或C1-3-烷基)的裂解，使用文献上已知的方法(参阅，例如Philip J.- Protecting Groups，第3版，2005，由GeorgThieme出版)进行。 反应方程式4 通式XIV化合物(其中R1与R2均如前文所定义，其条件是R2不表示氢原子，且n表示数目1、2、3或4，及R6表示C1-3-烷基)的羟基官能团，与通式R8SO2Cl的磺酰氯(其中R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)磺酸化，形成通式XVIII化合物(其中所有基团均如前文所定义)，在标准反应条件下，典型地于碱，例如DMAP和/或吡啶，和惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF存在下，在-5℃至35℃下进行。液体碱(例如吡啶)可同时作为碱和溶剂使用。 通式VII的胺的随后烷基化，形成通式XIX化合物(其中R1与R2均如前文所定义，n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-3-烷基以及R6表示C1-6-烷基)，可方便地在溶剂中，例如甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、乙腈或吡啶，例如在0℃至150℃的温度下，且方便地于碱，例如吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠存在下进行，烷基磺酸基作为离去基团。 通式XIX的羧酸酯的水解形成通式XX的羧酸，按反应方程式2中所述进行。 反应方程式5 通式XVIII化合物(其中R1与R2均如前文所定义，n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-3-烷基，及R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)的Finkelstein反应，以形成通式XXI的卤化物(其中R1与R2均如前文所定义，且n表示数目1、2、3或4，及R6表示C1-3-烷基)，在已知反应条件(参阅，例如H.Finkelstein，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43，1910，1528)下进行。 甘氨酸酯的随后烷基化按反应方程式4中所述进行(R2≠H)。 在通式XXIII化合物中的氨基官能团通过已知方法，由常规保护基PG保护。所选的保护基为在非氢解条件下可裂解的基团。优选保护基为Boc基团。保护基化学的综述可参阅Theodora W.Greene与Peter G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版，1991，由John Wiley & Sons出版，与Philip J.Kocienski，Protecting Groups，第3版，2005，由Georg Thieme出版。 通式XXIII的羧酸酯的裂解以形成通式XXIV的羧酸，按反应方程式2中所述进行。 反应方程式6 通式XXV的硫醇(其中n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-6-烷基)的烷基化，以获得通式XXVI化合物(其中R1与R2均如前文所定义，n表示数目1、2、3或4，且R6表示C1-6-烷基)，可方便地在溶剂，例如甲苯、氯苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈或吡啶中，例如于0本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，其对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理学上可接受的盐　　Ｒ↑［６］－Ａ－Ｒ↑［４］－Ｂ－Ｒ↑［３］－Ａ－Ｄ－Ｙ－＊－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［１］　（Ⅰ）　　其中　　Ａ表示化学键，　　Ｂ表示化学键，　　Ｄ－Ｙ一起表示选自下述的基团：　　＊＊＊　　Ｒ↑［１］表示基团＊＊＊，　　Ｒ↑［２］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］－烷基，而各亚甲基可被最多两个氟原子取代，且各甲基可被最多三个氟原子取代，或亦表示Ｈ↓［３］Ｃ－Ｃ（Ｏ），　　Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［４－６］－亚环烷基，其可被一、二或三个Ｒ↑［３．１］基团取代，　　Ｒ↑［３．１］表示－ＣＨ↓［３］、－Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、异丙基、叔丁基、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，　　Ｒ↑［４］表示饱和６－或７－元二氮杂环，　　Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１－３］－烷基或Ｃ↓［３－５］－环烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺伯特豪尔，安杰洛塞希，亨利杜兹，艾里斯考夫曼赫夫纳，英戈康尼茨基，安妮特舒勒梅兹，雷纳沃尔特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]