本发明专利技术涉及如本文所述的式（Ｉ）的化合物、药物组合物以及在治疗由ＴＮＦ－α或ＰＤＥ４介导的疾病或障碍中的使用方法，这些疾病或障碍包括但不限于类风湿性关节炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作肿瘤坏死因子α (TNF-α)活性抑制剂和作为磷酸二酯酶 IV(PDE4)抑制剂的化合物、用于其制备的合成方法和这些化合物的使用方法。
技术介绍
肿瘤坏死因子a (TNF- a )，也称为 TNF、DIF、TNF- a、TNFA 和 TNFSF2,是一种从 26kd前体形式加工成17kd可溶形式的细胞相关细胞因子。已经表明TNF-a是人和动物中 炎症、发烧和急性期应答的主要调节剂，与急性感染和休克过程中观察到的那些相似。已经 表明过量的TNF-a是致命的。目前对如下情况存在大量证据通过使用可溶性TNF受体或 用特异性中和抗体来阻断TNF-α的作用在各种情况中是有益的，这些情况包括自身免疫 疾病，如类风湿性关节炎(RA)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)和克罗恩 病。肿瘤坏死因子(TNF)首先是在卡介苗感染或注射内毒素的小鼠和兔子的血清中 发现的，并且基于其细胞毒素、抗肿瘤和代谢特性来进行认识。许多细胞和组织可以产生 TNF，但是其产生大部分是通过巨噬细胞和单核细胞来完成的。TNF通过刺激嗜中性粒细胞和单核细胞以及通过抑制病毒复制对宿主生物体具有 积极效果。此外，TNF-a激活对抗寄生物的免疫防御，并直接或间接地作为免疫反应、炎性 过程和体内的其他过程中的调节剂，尽管其在各种情况中的工作机理尚不清楚。TNF-a的 给予还可能伴随着有害现象，如休克和组织损伤，这可以通过对抗TNF-a的抗体来治疗。TNF-α看来像是恶病质的调节剂，恶病质可以在慢性入侵性(例如，寄生性)疾 病中产生。TNF-α看来还在由革兰氏阴性细菌引起的休克(例如，内毒素休克)的发病机 理中起着重要作用；TNF-a似乎还涉及脂多糖的一些(如果不是全部的话)作用。还假 定了 TNF-α在关节和其他组织的炎性过程中发生的组织损伤中以及在移植物对宿主反应 (GVHR，移植排斥)的致死率和发病率中具有功能。还报道了血清中的TNF浓度与脑膜炎球 菌病的致命性结果之间的关联。长时间给予TNF-α引起食欲不振和营养不良的状况，其具有与恶病质的那些相 似的症状，恶病质伴随肿瘤和慢性传染病。得自发烧患者尿液的蛋白质具有TNF抑制活性；推定这种蛋白质的作用是由于受 体水平的竞争机制引起的(与白细胞介素1抑制剂的作用相似)。抗-TNF- α抗体(CA2)在治疗患有类风湿性关节炎(RA)的患者中是有效的，该发 现导致对发现新的TNF-α抑制剂作为用于RA的可能潜在药物的兴趣增强。类风湿性关节 炎是一种自身免疫慢性炎症疾病，其特征在于关节中的不可逆病变。除了 RA以外，TNF-a 拮抗剂也可以用于各种病理状况和疾病中。通过小鼠的体内实验获得了一些表明TNF-a 的生物学重要性的证据，在这些体内实验中将小鼠的TNF-a基因或其受体灭活。这样的动 物能抵抗胶原蛋白诱发的关节炎和内毒素引起的休克。在TNF-a水平提高的动物测试中， 发生了慢性炎性多发性关节炎，并且通过抑制TNF-α产生的抑制剂减轻了其病理学体现。这些炎性和病理状况的治疗通常包括应用非留体类抗炎药(NSAID)，在更严重的情况中，给 予金盐、D-青霉素胺或氨甲喋呤。这些药物对症状起作用，但是它们不能停止病理过程。类风湿性关节炎治疗中的新方法是基于如替尼达普、来氟米特、环孢菌素、 Π(-506这样的药物，以及基于中和TNF-α作用的生物分子。可购得的治疗剂包括依那西 普(Enbrel ，Immunex)、可溶性TNF-α受体的融合蛋白和英夫利昔(Remicade ， Centocor)、嵌合单克隆人和小鼠抗体。此外，依那西普和英夫利昔也注册了用于克罗恩病 的治疗。认为抑制TNF-α产生的化合物通过基于治疗干预的机制能用于多种疾病和障碍 中。认为TNF-α抑制剂可用于包括但不限于如下的这些疾病病毒性、酒精性或药物诱发 的急性和暴发型肝炎，脂肪肝，酒精性和非酒精性的、病毒性和非病毒性的肝炎，肝硬化，自 身免疫性肝炎，慢性活动性肝炎，威尔逊病，重症肌无力，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎 性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，炎性肠病，内分泌性眼病，格雷夫斯病，结节病，原发性胆 汁性肝硬变，胰腺炎，肾炎，内毒素休克，脓毒性休克，血液动力学休克，脓毒综合征，缺血后 再灌注损伤，疟疾，分枝杆菌感染，脑膜炎，牛皮癣，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，嗜酸性 细胞增多症，充血性心力衰竭，纤维化疾病，囊性纤维化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，恶 病质，移植排斥，移植排异，癌症，涉及血管生成的疾病，自身免疫疾病，强直性脊柱炎，自身 免疫性脑脊髓炎，自身免疫性血液学疾病，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫 血，先天性血小板减少，全身性红斑狼疮(SLE)，多软骨炎，硬皮病，韦氏肉芽肿病，皮肌炎， 莱特尔综合征，非传染性葡萄膜炎，自身免疫性角膜炎，干燥性角膜结膜炎，春季角膜结膜 炎，间质性肺纤维化，银屑病关节炎，银屑病和其他良性或恶性增殖性皮肤病，特应性皮炎， 荨麻疹，神经变性疾病，帕金森病，阿尔茨海默病，急性和慢性多发性硬化，癌症，病毒感染， 人免疫缺陷病毒(HIV)，恶病质，血栓症，皮肤炎性疾病，骨关节炎(OA)，骨质疏松症，RAJi 气肿，慢性细支气管炎，过敏性鼻炎，辐射损伤，高氧肺泡损伤，牙周病，非胰岛素依赖性糖 尿病(II型糖尿病)，和胰岛素依赖性糖尿病(青少年或I型糖尿病)。磷酸二酯酶(PDE)包括负责第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的水解 和灭活的酶的超家族。迄今已经鉴定出i^一个不同的PDE家族(PDE1至PDE11)，它们在底 物优选性、催化活性、对内源性激活剂和抑制剂的敏感性、和编码基因上有差异。PDE4同工酶家族对cAMP呈现出高亲和性，但对cGMP只呈现出弱亲和性。由PDE4 抑制引起的cAMP水平提高与多种炎性和免疫细胞中的细胞激活抑制有关，这些细胞包括 淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞。此外，PDE4抑制降低了细胞因 子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的释放。鉴于这些生理效应，最近公开了不同化学结构的PDE4抑制剂用于治疗和预防慢 性和急性炎性疾病以及其他已知的容易通过PDE4抑制得到改善的病理状况、疾病和障碍。认为PDE4可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)的各种疾病/病症，尤其 是炎性和/或过敏性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如，慢性支气管炎和 /或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞肉芽 肿、银屑病、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和大脑的再灌注 损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知损伤(例如， 在神经系统紊乱中，如阿尔茨海默病)、抑郁或疼痛。通常将溃疡性结肠炎和/或克罗恩病17统称为炎性肠病。
技术实现思路
本专利技术包括式(I)的化合物或其盐 其中A1是0或S ；A2是0或S ；U 是 N 或 C-(CH2)uRu ；V 是 N 或 C-(CH2)vRv ；W 是 N 或 C-(CH2)wRw;X 是 N 或 C-(CH2)xRx ；Y 是 N 或 C-(CH2) yRY;Z 是 N 或 C-(C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ↑［１］是Ｏ或Ｓ；Ａ↑［２］是Ｏ或Ｓ；Ｕ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］Ｒ↑［Ｕ］；Ｖ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］Ｒ↑［Ｖ］；Ｗ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｗ］Ｒ↑［Ｗ］；Ｘ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］Ｒ↑［Ｘ］；Ｙ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］Ｒ↑［Ｙ］；Ｚ是Ｎ或Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］Ｒ↑［Ｚ］；Ｒ↑［１］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｒ↑［Ｑ］；Ｒ↑［２］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］Ｒ↑［Ｓ］；其中ｑ、ｓ、］－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［３］；且其中Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，条件是，Ｒ↑［１］为氢时，Ｒ↑［Ｓ］选自烷基；被一个或多个Ｒ↑［ａｋ］取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ｒ↑［ａ］取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｃ］取代的环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ１］取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ２］取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ３］取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ４］取代的稠合芳基杂环基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ５］取代的稠合环烷基杂芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ６］取代的稠合杂芳基环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ７］取代的稠合杂环基杂芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ８］取代的稠合杂芳基杂环基；杂环基；被一个或多个Ｒ↑［ｈｃ］取代的杂环基；杂芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｈａ］取代的杂芳基；－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；－Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］；－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］Ｒ↑［７］；－ＯＲ↑［８］；和硝基。ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ和ｚ各自独立地为０、１、２、３或４；Ｒ↑［Ｑ］、Ｒ↑［Ｓ］、Ｒ↑［Ｕ］、Ｒ↑［Ｖ］、Ｒ↑［Ｗ］、Ｒ↑［Ｘ］、Ｒ↑［Ｙ］和Ｒ↑［Ｚ］各自独立地选自以下基团：烷基；被一个或多个Ｒ↑［ａｋ］取代的烷基；烯基；炔基；芳基；被一个或多个Ｒ↑［ａ］取代的芳基；叠氮基；氰基；环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｃ］取代的环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ１］取代的稠合环烷基芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ２］取代的稠合芳基环烷基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ３］取代的稠合杂环基芳基；被一个或多个Ｒ↑［ｆ４］取代的稠合芳基杂环基；被一个...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AMM米贾里，B加达穆，DR珀里斯蒂，M考斯图拉，M古泽尔，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。