硝酸灵衍生物制造技术

Ａｒ－（ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］）↓［ｎ］－Ｗ－＊ 一种由式：［式中，Ａｒ代表任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；ｎ代表０、１或２；Ｗ代表－ＣＨ↓［２］ＮＨ－或－ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］各自独立，代表任选取代的烷基、羟基或烷氧羰基；但Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］中任二者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成环烷环，或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］三者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环或该三环烷环可以被取代；Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］各自独立，代表氢原子或任选取代的烷基］所表示的化合物或其药学上可接受的盐类，其可用作为视网膜病变疾病等神经病变疾病的治疗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种可作为医药的硝酸灵衍生物及其前体。本专利技术所提供的硝酸灵衍生物及其前体，在作为针对视网膜变性病等的神经网膜病变疾患的治疗剂方面是有用的。
技术介绍
苯基叔丁基硝酸灵(PBN)等硝酸灵衍生物，向来一直是作为自旋截留剂(spin-traps)使用，其目的是由ESR(电子自旋共振)检测自由基。在J.Org.Chem.,57,2624(1992)中即曾记载关於将各种取代基中的1个引入PBN分子内而作成其衍生物之合成方法，以及其作为自旋截留剂的效果。PBN等硝酸灵衍生物具有抗氧化剂的作用，已有报告指出其可作为针对与活性氧所造成障害有关的病症(如起因於贫血、感染、炎症、放射线危害及药物中毒等的中枢神经系统、周围神经系统及末梢器官的病变等)的治疗剂使用(WO91/5552、WO92/22290、WO95/17876、J.Biol.Chem.,271,3097(1996))。然而，有关此类化合物对视网膜病变疾病是否有效，却尚无研究报告。另一方面，则有文献指出，由光所导致的网膜病变是与活性氧等自由基有密切关联(A.M.Van Der Hagen,et al.,J.Am.Optom.Assoc.,64,871(1993))。特开昭54-2324号公报记载一种可做为杀虫剂的化合物的合成方法，其是用N-叔丁基-4-氯苄胺及N-叔丁基-2,4-二氯苄胺等作为其合成中间体。
技术实现思路
本专利技术的目的在於提供一种可作为神经变性疾病(例如当脑中风、低血糖症、心脏停止、围产期假死及脊髓损伤时所引发的神经细胞病变、癫痫、杭廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、阿耳茨海默症、糖尿病性神经疾病、视网膜病变疾病等)的治疗剂使用的新颖化合物。此外，本专利技术的目的亦在於提供一种视网膜病变疾病(例如视网膜色素病变、老年性黄斑病变症、糖尿病性视网膜症、青光眼、外伤性视网膜剥离等)的治疗剂。本案的专利技术人经各种研究的结果，发现硝酸灵衍生物可作为视网膜病变疾病等神经病变疾病的治疗剂，而其对应胺类(即硝酸灵衍生物的还原体)於活体内变换为硝酸灵衍生物时，亦可展现同等之有效性，由此而完成本专利技术。本专利技术是关于[1]一种包含由式Ⅰ 所表示的化合物或其药学上可接受的盐类的视网膜病变疾病的治疗剂；以及[2]一种由式2 所表示的化合物或其药学上可接受的盐类。芳香族杂环基可为含有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环或6元环芳香族杂环基。5元环芳香族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环芳香族杂环基，其较佳的具体例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基等具有1或2个独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环芳香族杂环基。6元环芳香族杂环基可为具有1-3个氮原子的6元环芳香族杂环基，具体言之如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基等。杂环基可为芳香族杂环基及脂肪族杂环基等。脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环或6元环脂肪族杂环基。5元环脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环脂肪族杂环基，其较佳的具体例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧戊环基等具有1或2个选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的5元环脂肪族杂环基。6元环脂肪族杂环基可为具有1-3个独立且任意选自如氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元环脂肪族杂环基，具体言之如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基等具有1或2个独立且任意选自氮原子、硫原子及氧原子等原子的6元环脂肪族杂环基。取代苯基及取代芳香族杂环基上的取代基可为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基取代的氨甲酰基等，其可独立地有1或多个取代。较佳的取代基有卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基等吸电子性取代基；更佳者为卤素原子，而其中特佳为氟原子。取代苯基中的取代基数可为1、2或3，较佳为1或2，而更佳为2。该取代基的较佳取代位置可为第4位，而在有多个取代基时则可为第2、4位。烷基可为直链或支链且碳数在6以下的烷基，具体言之可为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1,2-二甲基丙基、己基、3-乙基丁基等。烷氧基可为直链或支链且碳数在6以下的烷氧基，具体言之可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、己氧基、3-乙基丁氧基等。烷氧基烷氧基意指被烷氧基取代的烷氧基。烷氧羰基意指被烷氧基取代的羰基。卤代烷基及卤代烷氧基分别是指被1或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中较佳例子各为三氟甲基及三氟甲氧基等。於烷酰氧基及烷酰胺基中的烷酰基可为直链或支链且碳数在6以下的烷酰基，具体言之可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、2-甲基丁酰基、己酰基等。环烷基可为碳数3至8的环烷基，具体言之可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。於烷基取代氨甲酰基中，可独立以1或2个烷基取代。卤素原子可为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；较佳为氟原子、氯原子、溴原子，而特佳则为氟原子。环烷环可为碳数3至8的环烷环，具体言之可为环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环等。二环烷环可为碳数7至10的二环烷环，具体言之可为二环[2.2.1]庚烷环、二环[2.2.2]辛烷环等。三环烷环可为碳数7至13的三环烷环，具体言之如金刚烷环等。取代烷基、取代环烷环、取代二环烷环及取代三环烷环中的取代基可为环烷基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、烷酰胺基等，它们可各自独立有1或数个取代。式1中Ar及式2中Ar1的较佳具体例子包括2-噻吩基及式3 (R6、R7及R8与前述定义相同)所表的基团；更佳为2-噻吩基及式4 (R6与前述定义相同，R9为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基)所表的基团；而特佳为2-噻吩基及被2个卤素原子於第2、4位取代的苯基。式1及式2中的R1、R2及R3较佳为可被取代的烷基，更佳为烷基，而特佳则为甲基。式1及式2中的W较佳可为-CH=N(O)-。式1及式2中的n较佳可为0或1，特佳为0。药学上可接受的盐类可为与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的加成盐。其中无机酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸及硫酸等；而有机酸则可为醋酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸及反丁烯二酸等。此外，式1或式2所表化合物及其药学上可接受的盐类中，亦包括它们的水合物等溶剂合物。而当式1或式2化合物中存在有互变异构体时，亦包括这些互变异构体。另外，当式1或式2化合物中存在有几何异构体时，亦包括它们的各种异构体的混合物或单体。式1或式2化合物可以例如下述的方法制造。以下兹以式1化合物为代表，并将式1或式2中的W分为-CH2NH-及-CH=N(O)-两种情况说明之Ⅰ．当W为-CH2NH-时 (式中Ar、n、R1、R2、R3、R4及R5皆与前述同义。)将式5的醛与式6的胺於适当有机溶剂中及适当还原剂的存在下，进行还原性胺化反应，即可得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种视网膜病变疾病的治疗剂，其包含由式：Ａｒ－（ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］）↓［ｎ］－Ｗ－＊［式中，Ａｒ表示任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；ｎ表０、１或２；Ｗ表－ＣＨ↓［２］ＮＨ－或－ＣＨ＝Ｎ（Ｏ）－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［ ２］及Ｒ↑［３］各自独立，表示任选取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］中任二者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成环烷环，或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］三者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环或该三环烷环可以被取代；Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］各自独立，表示氢原子或任选取代的烷基］所表的化合物或其药学上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
JP 1996-9-26 277545/961．一种视网膜病变疾病的治疗剂，其包含由式[式中，Ar表示任选取代的苯基或任选取代的芳香族杂环基；n表0、1或2；W表-CH2NH-或-CH=N(O)-；R1、R2及R3各自独立，表示任选取代的烷基、羧基或烷氧羰基；但R1、R2及R3中任二者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成环烷环，或R1、R2及R3三者可相互结合而与和它们相结合的碳原子一同形成二环烷环或三环烷环；其中该环烷环、该二环烷环或该三环烷环可以被取代；R4及R5各自独立，表示氢原子或任选取代的烷基]所表的化合物或其药学上可接受的盐类。2．根据权利要求1的包含所记载化合物或其药学上可接受盐类的视网膜病变疾病治疗剂，其中取代苯基及取代芳香族杂环基上的取代基为卤素原子、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基或烷基取代氨甲酰基；而取代烷基、取代环烷环、取代二环烷环及取代三环烷环中的取代基则为环烷基、杂环基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基或烷酰胺基。3．根据权利要求1或2的包含所示化合物或其药学上可接受的盐类的视网膜病变疾病治疗剂，其中n为0。4．根据权利要求1-3项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中Ar为2-噻吩基，或为可以被1至3个卤素原子取代的苯基。5．根据权利要求1-3项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其中Ar为2-噻吩基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2,6-二氟苯基或2,4-二氯苯基。6．根据权利要求1至5项中任一项的视网膜病变疾病治疗剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：池田和仁，龙野彻，小河宏城，增本秀治，藤林达也，永田龙，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]