稠合的哒嗪衍生物、其生产方法和用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供式（Ⅰ）所代表的化合物或其盐，其中Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地为可以被取代的芳基，Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］可以与相邻的碳原子一起形成稠合的环状基团；环Ｂ为可以被取代的含氮杂环；Ｘ和Ｙ相同或不同，并独立地为一个键、Ｏ或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（ｐ代表０－２的整数）、ＮＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］为Ｈ或低级烷基）、或可以含有１－３杂原子的二价直链低级烃基，而且该二价直链低级烃基可以被取代；Ａ为Ｎ或ＣＲ↑［７］（Ｒ↑［７］为Ｈ、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基）；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，并且独立地为Ｈ、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；Ｒ↑［８］为Ｈ、可以被低级烷基取代的羟基，或羧基。这些化合物表现了优良的抗组胺或抑制嗜酸细胞趋化性的活性，可用于治疗或预防哮喘、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎，慢性荨麻疹或特应性皮炎。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有优良的抗过敏、抗组胺、消炎活性或嗜酸细胞趋化性的抑制活性或其它活性，并且可用作治疗或预防特应性皮炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹等的药剂的新的稠合的哒嗪衍生物、及其生产方法和含有该衍生物的药物组合物。
技术介绍
现在合成了许多用作治疗多种疾病的药物的稠合的哒嗪衍生物。例如，US3,915,968公开了一种下式所代表的化合物或其盐 其中R和R3独立地代表H或低级烷基(R和R3中至少一个是低级烷基)；R1和R2与相邻的氮原子一起代表选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环基。US4,136,182公开了一种下式所代表的化合物或其盐 其中R代表H、苯基或低级烷基羰基氨基；R2代表吗啉基或哌啶子基；R2代表H或低级烷基(R和R2中至少一个是除H之外的基团；当R为苯基时，R1为吗啉基，而R2为低级烷基)，可用作缓解支气管痉挛的支气管扩张剂。另外，未审查的JP27944/1995公开了一种下式所代表的化合物或其盐 其中R1代表H、可以被取代的低级烷基或卤素；R2和R3独立地代表H或可以被取代的低级烷基，或者与相邻的-C＝C-一起形成一个5-7员环；X代表O或S(O)p(p代表0-2的整数)；Y代表下式的基团 (R4和R5独立地代表H或可以被取代的低级烷基)或从3-7员可以被取代的碳环或杂环衍生得到的二价基；R6和R7独立地代表H、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、或可以被取代的芳基，或者与相邻的氮原子一起形成一个可以被取代的含氮的杂环基；m代表0-4的整数，而n代表0-4的整数。例如作为合成产物，下式的化合物 具有抑制哮喘、抑制-PAF、消炎和抗过敏活性。而且，未审查的JP279446/1995描述了一种下式所代表的化合物或其盐 其中R1代表H、可以被取代的低级烷基、或卤素；R2和R3独立地代表H或可以被取代的低级烷基(条件是R2和R3中的一个是H，而另一个是可以被取代的低级烷基)，或者与相邻的-C＝C-一起形成一个5-7员环；X代表O或S(O)p(p代表0-2的整数)；Y代表下式的基团 (R4和R5独立地代表H或可以被取代的低级烷基)或从3-7员可以被取代的碳环或杂环衍生得到的二价基；R6和R7独立地代表H、可以被取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、或可以被取代的芳基，或者与相邻的氮原子一起形成一个可以被取代的含氮的杂环基；m代表0-4的整数，而n代表0-4的整数。还公开了这些化合物具有抗过敏、消炎和抑制-PAF(血小板活化因子)的活性，能抑制支气管痉挛和支气管收缩，因此可用作有效的哮喘抑制剂。另一方面，作为具有抗过敏或抗组胺活性的化合物，例如可以提到已经在临床上使用的特非那定(丁苯哌丁醇，The Merck Index，12th edition，9307)和依巴斯汀(The Merck Index，12th edition，3534)。现在需要开发的是在药效、持续作用和安全等方面比常规的抗过敏药、抗组胺药、消炎药等更令人满意的新化合物。通过各种深入的研究，本专利技术人第一次生产了下式所代表的新的稠合的哒嗪化合物或其盐 其中Ar1和Ar2独立地为可以被取代的芳基，Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子一起形成稠合的环状基团；环B为可以被取代的含氮杂环；X和Y相同或不同，并独立地为一个键、O、或S(O)p(p代表0-2的整数)、NR4(其中R4为H或低级烷基)或可以含有1-3杂原子的二价直链低级烃基，而且该二价直链低级烃基可以被取代；A为N或CR7(R7为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基)；R1、R2和R3相同或不同，并且独立地为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R8为H、可以被低级烷基取代的羟基，或羧基。并且发现，由于这些化合物独特的化学结构，即存在通过选自[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪或咪唑并[1，2-b]哒嗪骨架第6位的间隔基团而连接的取代的哌啶或哌嗪这个特征，这些化合物出人意料地表现了优良的抗过敏、抗组胺、消炎和抑制嗜酸细胞趋化性的活性，并且具有优良的持续作用和安全性。基于这些药理活性，这些化合物能用作治疗或预防特应性皮炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹等的药剂。本专利技术人根据这些发现作了进一步的研究，开发了本专利技术。专利技术的公开本专利技术提供(1)下式所代表的化合物或其盐 其中Ar1和Ar2独立地为可以被取代的芳基，且Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子一起形成稠合的环状基团；环B为可以被取代的含氮杂环；X和Y相同或不同，并独立地为一个键、O、或S(O)p(p代表0-2的整数)、NR4(其中R4为H或低级烷基)、或可以含有1-3杂原子的二价直链低级烃基，而且该二价直链低级烃基可以被取代；A为N或CR7(R7为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基)；R1、R2和R3相同或不同，并且独立地为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R8为H、可以被低级烷基取代的羟基，或羧基。(2)(1)中所定义的化合物，其中Ar1和Ar2独立地为(i)C6-14芳香烃基，(ii)除碳原子外还含有1-4个选自N、S和O的杂原子的5-8员芳香杂环基或(iii)从5-8员芳香杂环基与C6-14芳香烃基形成的稠合环中去掉一个氢原子而形成的基团，并且该C6-14芳香烃基该5-8员芳香杂环基和由该5-8员芳香杂环基与该C6-14芳香烃基形成的该基团可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单(C1-6烷基)氨基，(xiv)二(C1-6烷基)氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxi)二(C1-6烷基)氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；以及Ar1和Ar2还可以与相邻的碳原子一起形成由下式所代表的稠合的环状基团 其中R8为H、可以被C1-6烷基取代的羟基、或羧基，并且该稠合的环状基团可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基-羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所代表的化合物或其盐：＊＊＊其中Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地为可以被取代的芳基，Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］可以与相邻的碳原子一起形成稠合的环状基团；环Ｂ为可以被取代的含氮杂环；Ｘ和Ｙ相同或不同，并独立地为一个键、Ｏ或Ｓ（Ｏ） ↓［ｐ］其中ｐ代表０－２的整数、ＮＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为Ｈ或低级烷基、或是可以含有１－３杂原子的二价直链低级烃基，而且该二价直链低级烃基可以被取代；Ａ为Ｎ或ＣＲ↑［７］，Ｒ↑［７］为Ｈ、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，并且独立地为Ｈ、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；Ｒ↑［８］为Ｈ、可以被低级烷基取代的羟基，或羧基。

【技术特征摘要】
JP 1997-4-25 109914/97;JP 1998-2-27 46688/981.下式所代表的化合物或其盐其中Ar1和Ar2独立地为可以被取代的芳基，Ar1和Ar2可以与相邻的碳原子一起形成稠合的环状基团；环B为可以被取代的含氮杂环；X和Y相同或不同，并独立地为一个键、O或S(O)p其中p代表0-2的整数、NR4，其中R4为H或低级烷基、或是可以含有1-3杂原子的二价直链低级烃基，而且该二价直链低级烃基可以被取代；A为N或CR7，R7为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R1、R2和R3相同或不同，并且独立地为H、卤素、可以被取代的烃基、酰基或可以被取代的羟基；R8为H、可以被低级烷基取代的羟基，或羧基。2.权利要求1中所说的化合物，其中Ar1和Ar2独立地为(i)C6-14芳香烃基，(ii)除碳原子之外还含有1-4个选自N、S和O的杂原子的5-8员芳香杂环基或(iii)从5-8员芳香杂环基与C6-14芳香烃基形成的稠合环中去掉一个氢原子而形成的基团，并且该C6-14芳香烃基、该5-8员芳香杂环基和由该5-8员芳香杂环基与该C6-14芳香烃基形成的该基团可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单(C1-6烷基)氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；Ar1和Ar2还可以与相邻的碳原子一起形成由下式所代表的稠合的环状基团其中R8为H、可以被C1-6烷基取代的羟基、或羧基，并且该稠合的环状基团可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单(C1-6烷基)氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单(C1-6烷基)氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；环B是含有1-3个选自N、O和S的杂原子其中至少含有一个N的3-13员含氮的杂环，并且该3-13员含氮的杂环可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；X和Y相同或不同，并且独立地为(a)一个键，(b)O，(c)S(O)p，其中p为0-2的整数，(d)NR4，其中R4为H或直链或支链的C1-6烷基或(e)含有1-3个选自O和S的杂原子的二价直链的C1-6烃基，而且该二价直链的C1-6烃基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基；A是N或CR7，其中R7为(a)H，(b)卤素原子，(C)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基和可以选择性地含有1-3个C1-6烷氧基的苯环形成的稠合环基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，该基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，(d)下式所代表的酰基-(C＝O)-R9、-SO2-R9、-SO-R9、-(C＝O)NR10R9、-(C＝O)O-R9、-(C＝S)O-R9或-(C＝S)NR10R9，其中R9为(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基和可以选择性地含有1-3个C1-6烷氧基的苯环形成的稠合环基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，该基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，或(c′)下式所代表的基团OR11，其中R11是(a″)H或(b″)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基和可以选择性地含有1-3个C1-6烷氧基的苯环形成的稠合环基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，该基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R10是H或C1-6烷基，或(e)下式所代表的基团OR12，其中R12是(a′)H，(b′)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基和可以选择性地含有1-3个C1-6烷氧基的苯环形成的稠合环基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，该基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基，(xii)氨基，(xiii)单-C1-6烷基-氨基，(xiv)二-C1-6烷基-氨基，(xv)5-员或6-员环状氨基，(xvi)C1-6烷基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷氧基羰基，(xix)氨基甲酰基，(xx)单-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxi)二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(xxii)C6-10芳基氨基甲酰基，(xxiii)磺基，(xxiv)C1-6烷基磺酰基，(xxv)C6-10芳基，(xxvi)C6-10芳氧基，(xxvii)C7-16芳基烷氧基，和(xxviii)氧基，R1、R2和R3相同或不同，并且独立地为(a)H，(b)卤素原子，(c)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、由C3-6环烷基和可以选择性地含有1-3个C1-6烷氧基、一个C6-14芳基或一个C7-16芳烷基取代基的苯环形成的稠合环基，该稠合环基可以被选自下列的基团所取代(i)卤素，(ii)C1-6亚烷基二氧基，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)选择性卤代的C1-6烷基，(vi)选择性卤代的C2-6链烯基，(vii)选择性卤代的C2-6链炔基，(viii)C3-6环烷基，(ix)可以被1-3个卤素原子、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷氧基，(x)选择性卤代的C1-6烷基硫基，(xi)羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：川野泰彦，长屋秀明，业天伦代，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]