新型嘧啶衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术提供了一种由式（１）表示的新型嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，Ｒ、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］与说明书中定义相同，该化合物具有优异的抑制体内ＮＯ（一氧化氮）形成的活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种能抑制体内NO(一氧化氮)形成的新的嘧啶衍生物，本专利技术还涉及用于治疗哮喘和特应性皮炎的药剂，该药剂包含作为有效成分的上述嘧啶衍生物或其盐。
技术介绍
众所周知，当精氨酸的胍基部分中的组成氮原子通过N-羟基-L-精氨酸中间体进行氧化而形成L-瓜氨酸时，体内会产生NO(一氧化氮)。该反应是在作为催化剂的NO合酶(以下称之为NOS)作用下进行的。NOS包含几种类型，其中，cNOS(组成NOS)是在细胞中作为基本组成天然存在的，而iNOS(诱导性NOS)则是通过细胞因子或内毒素[如，脂多糖(LPS)]诱导合成的。cNOS的实例包括内皮细胞NOS(eNOS)和神经细胞NOS(nNOS)，而iNOS的实例包括巨噬细胞NOS(mNOS)。通过上述NOS(主要是iNOS)的作用而在体内形成的过量的NO和其代谢产物会导致几种活性，如降低血压、活化鸟苷酸环化酶、加速腺苷二磷酸(ADP)核糖基化作用、使含铁的酶失活、抑制蛋白质和核酸的合成、抑制血小板聚集、抑制嗜中性白细胞的粘着等，从而，NO会参与诱发各种疾病。例如，NO具有扰乱细胞天然功能的影响作用。因而，当由于iNOS的过度表现延迟造成一定量的NO在细胞中产生时，NO会起到生物体扰乱因子的作用。扰乱因子被公认涉及各种疾病，例如，与血管和心脏系统相关而发生的脓毒性休克、发炎、再灌注紊乱、动脉硬化、高血压和心肌炎；与肺和呼吸系统相关而发生的肺炎和哮喘；与肾脏系统相关而发生的急性肾衰竭和肾小球炎；与大脑和神经系统相关而发生的神经中毒、痉挛、偏头痛、感觉过敏；与消化系统相关而发生的粘膜的紊乱、溃疡性结肠炎和糖尿病；与免疫系统相关而发生的慢性风湿性关节炎等。发生哮喘的原因通常是气道的平滑肌痉挛性收缩与气道的炎症，粘性分泌物沉积于气道中，气道粘膜水肿。业已提出了几种有关哮喘的病理学理论，例如1)基于过敏的机理；2)微生物感染；3)自主性失调；4)精神性神经病原因；5)β-阻断理论；6)素因性原因；7)气道的过度反应；8)特异性机理等；这些理论中，基于过敏的机理被认为是最重量的原因。在哮喘患者中，有两类症状，其一是即发型哮喘反应(IAR)，其中，在接触抗原后很快会诱发哮喘发作；其二是迟发型哮喘反应(LAR)，其中，在接触抗原的几个小时后才缓慢地表现出哮喘发作。目前，特别需求能抑制LAR的试剂。目前，哮喘患者主要服用的药物是β-兴奋剂药物、甾族消炎药。但是，据报导，当以高剂量给药β-兴奋剂药物时，哮喘患者会有哮喘死亡的危险。由于β-兴奋剂药物的副作用，据认为很可能会导致心律不齐和耐药性。此外，甾族抗炎药确实对治疗哮喘症是有效的，但它们也会带来严重的全身性副作用。当然，人们已采用了一些对策以减少这种由于吸入甾族药物而引发的副作用。但是，与口服给药型药物相类似的是，这种吸入型药物也可能引起骨质疏松症和肺并发症等危险。因此，人们寄希望找到能够代替甾族药物的药物或者至少能减少甾族药物剂量的药物。为了降低甾族药物的剂量，据报导，使用甲氨蝶呤可起到降低剂量的缓和作用。但这些药物本身具有与甾族药物副作用不同的其它严重副作用。因此，需要没有这些副作用的药物。另一方面，虽然钙拮抗剂可用于降低气道的收缩，但是，它们表现出更大的副作用，它们也是不可行的。另外，当使用PAF(血小板活化固子)拮抗剂时，未见在治疗哮喘病方面有何有突出的效果。在此情况下，人们更寄希望开发出能够取代甾族药物的药物或具有与甾族类似的效果但无副作用的药物。也就是说，希望得到一类能有效地对患有由耐受甾族药物引起的疾病或恶性哮喘疾病如耐甾族药物哮喘有疗效的药物。众所周知，支气管哮喘患者的呼出气中发现NO和其衍生物的量会增加。同样，可以理解，NO与气管平滑肌收缩和气道炎症有密切相关，并与特应性皮炎相关。就本专利技术的式(1)嘧啶衍生物而言，其具有对NO的作用的抑制功能，本专利技术的专利技术人对其抗过敏活性，特别是抗哮喘作用及抗特应性皮炎作用进行了研究。结果发现，本专利技术的嘧啶衍生物(1)为一类可代替常用的甾族药物的化合物，或者是一类能够减少常规甾族药物剂量的化合物，为此，嘧啶衍生物(1)就拥有了抑制NO生成的活性，特别是其表现出在治疗迟发型哮喘反应(LAR)方面的优异效果，与常规甾族抗炎药所显示出的活性相比，嘧啶衍生物(1)也具有相当或更高的抗哮喘活性和抗特应性皮炎的活性。就用于治疗上述疾病的NOS抑制剂而言，公知的实例为L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NA(NG-硝基-L-精氨酸)、L-AME(L-精氨酸甲酯)、L-NAME(NG-硝基-L-精氨酸甲基酯)等。但是，这些NOS抑制剂的给药效果并不太好，还不足以治疗上述各种疾病。在此情况下，人们仍希望获得用于抑制体内NO形成和治疗哮喘的新化合物及能代替甾类药物的试剂或至少具有减少甾族药物剂量作用的试剂。JP-A-5-112571、WO97/11946、WO95/35298和JP-A-6-312987公开了与本专利技术的嘧啶衍生物(1)类似的嘧啶衍生物。但是，这些文献并未涉及通过这些先有技术中公知的这些嘧啶衍生物来抑制NO形成的活性。专利技术详述考虑到上述事实，本专利技术的专利技术人为解决上述问题进行了深入研究。结果，本专利技术的专利技术人发现了以下的事实由通式(1)表示的新嘧啶衍生物和其可药用盐具有优异的抑制NO形成的作用，并具有治疗哮喘及特应性皮炎的作用，最后，得以成功地完成了本专利技术。 其中，R代表下式的基团 其中，R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或低级烷氧基；R3为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；此外，R2和R3可彼此结合形成5或6元杂环；n为0-2；R4为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R8为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。除了具有抑制体内NO生成的活性之外，本专利技术的嘧啶衍生物(1)具有抑制介质产生的活性，所述介质例如为细胞因子[如，IL-4、IL-5和IL-8(白细胞介素-4、-5和-8)]、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、LT(白三烯)、PAF(血小板-活化因子)、PGs(前列腺素)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述衍生物(1)还具有抑制5-脂氧化酶的活性，因此，本专利技术的嘧啶衍生物(1)具有优异的治疗各种过敏性疾病、炎性疾病和癌症的作用。进而，嘧啶衍生物(1)具有气道的血管渗透性，并具有抑制细胞浸润进入胞室的活性，特别是其可优异地用于治疗支气管哮喘，抑制在支气管哮喘中的迟发型哮喘反应以及用于治疗各种恶性哮喘疾病如甾族药物耐受性哮喘和耐甾族药物的哮喘，并用于治疗特应性皮炎。在本专利技术中，过敏性疾病的实例是支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和过敏性皮炎。本专利技术的嘧啶衍生物(1)的特征在于，其具有很强的抑制NO形成的活性，具有很长的活性时间，优良的在血液中的运输性质和优异的器官选择性，以及低毒性。本专利技术的嘧啶衍生物(1)和其可药用盐具有优异的抑制体内NO生成的活性。因而，嘧啶衍生物(1)可用于治疗各种由于NO及其代谢产物过量引起的疾病。这些疾病的实例为关节炎、胃炎、肾小球肾炎(philitis)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的嘧啶衍生物或其可药用盐：＊＊＊ （１）其中，Ｒ代表下式的基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ａ－Ｒ↑［３］其中，Ｒ↑［１］为氢原子或低级烷基；Ｒ↑［２］为氢原子或低级烷氧基；Ｒ↑［３］为氢原子，烷基，低级链烷 酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基－低级烷基和低级烷氧基－低级烷基；Ａ为氧原子或硫原子；此外，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可彼此结合形成５或６元杂环；ｎ为０－２；Ｒ↑［４］为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↑［８］为氢原子、低级烷基或低级烷氧基－低级烷基。

【技术特征摘要】
JP 1997-3-14 61550/19971.一种式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐其中，R代表下式的基团其中，R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或低级烷氧基；R3为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；此外，R2和R3可彼此结合形成5或6元杂环；n为0-2；R4为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R8为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。2.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求1定义；R3为低级烷基。3.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R3、R4、R8和A如权利要求1定义；n为0。4.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为低级烷基；A为氧原子；n为0-2。5.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为低级烷基；A为氧原子；n为0。6.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0-2。7.根据权利要求1的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。8.一种治疗过敏性疾病的药剂，其包含作为有效成分的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐其中，R代表下式的基团其中，R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或低级烷氧基；R3为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；进而，R2和R3可一起形成5或6元杂环；n为0-2；R4为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R8为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。9.一种用于治疗哮喘的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。10.一种治疗特应性皮炎的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。11.一种抑制NO生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。12.一种抑制THF-α生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。13.一种抑制细胞因子生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。14.一种抑制5-脂氧化酶生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。15.一种治疗过敏性疾病的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。16.一种用于治疗哮喘的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。17.一种治疗特应性皮炎的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。18.一种抑制NO生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。19.一种抑制THF-α生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。20.一种抑制细胞因子生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。21.一种抑制5-脂氧化酶生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求8定义；R3为低级烷基。22.一种治疗过敏性疾病的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。23.一种用于治疗哮喘的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。24.一种治疗特应性皮炎的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。25.一种抑制NO生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。26.一种抑制THF-α生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。27.一种抑制细胞因子生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。28.一种抑制5-脂氧化酶生成的药剂，其包含作为有效成分的权利要求8所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4和R8为氢原子，R3为甲基；A为氧原子；n为0。29.一种治疗过敏性疾病的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐其中，R代表下式的基团其中，R1为氢原子或低级烷基；R2为氢原子或低级烷氧基；R3为氢原子，烷基，低级链烷酰基，可带有选自低级烷氧基、羧基、卤代低级烷基和低级烷基的取代基的苯基，芳烷基，杂环基，环烷基，羟基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基；A为氧原子或硫原子；进而，R2和R3可一起形成5或6元杂环；n为0-2；R4为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R8为氢原子、低级烷基或低级烷氧基-低级烷基。30.一种治疗哮喘的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。31.一种治疗特应性皮炎的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。32.一种抑制NO生成的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。33.一种抑制THF-α生成的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。34.一种抑制细胞因子生成的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。35.一种抑制5-脂氧化酶生成的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐。36.一种治疗过敏性疾病的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物或其可药用盐，其中，R1、R2、R4、R8、A和n如权利要求29定义；R3为低级烷基。37.一种治疗哮喘的方法，包括向需要治疗的患者给药一种药剂，所述药剂包含作为有效成分的权利要求29所述的式(1)的嘧啶衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田敏，木下直纯，安村贡一，枝松弘士，长浜贵男，石川伸太郎，山内武司，岸和正，杉山和久，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]