公开了可减弱炎症或免疫反应期间多形核白细胞产生有害的氧自由基而导致的趋化性和呼吸爆发的四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和环戊烷化合物。这些化合物通过起ＰＡＦ受体拮抗剂的作用、抑制５－脂氧合酶，或者通过具有的双重活性，即同时起ＰＡＦ受体拮抗剂和５－脂氧合酶抑剂的作用而显示上述生物活性。业已确定，本申请公开的化合物的光学异构体之间的５－脂氧合酶活性，口服生物利用度，和体内稳定性（例如，葡糖醛酸化率）可有显著的变化。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2，5-二取代的四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯烷和1，3-二取代的环戊烷。这些化合物通过抑制5-脂氧合酶、起PAF受体拮抗剂的作用，或者通过具有的双重作用，即，通过起PAF受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂两种作用而显示生物活性。专利技术的
技术介绍
白三烯是极强的局部介质，在包括关节炎、哮喘、牛皮癣和血栓形成疾病在内的炎症及过敏反应中起重要作用。白三烯是花生四烯酸在脂氧合酶作用下发生氧化生成的直链二十碳烯酸类。在脂氧合酶作用下，花生四烯酸被氧化成氢过氧化物5-氢过氧-二十碳四烯酸(5-HPETE)，它转化为白三烯A4，它又可转化为白三烯B4，C4或D4。现已知白三烯C4、D4和E4的混合物是过敏慢反应物质，它们都是强效的支气管收缩剂。现在已有研究努力开发特异性受体的拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂，以防止或减轻由这些化合物介导的病原性炎症反应。欧洲专利申请Nos.90117171.0和901170171.0公开了吲哚，苯并呋喃，和苯并噻吩类脂氧合酶抑制化合物。据最近报导，L-652，731的四氢噻吩衍生物，反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢噻吩(L-653，150)为极强的PAF拮抗剂和中等强度的5-脂氧合酶抑制剂。已有文献公开了某些2，5-二芳基四氢噻吩是PAF拮抗剂和白三烯合成抑制剂。(比弗图等人，关于前列腺素和有关化合物的第6次国际会议摘要，6月3-6，1986，佛罗伦萨，意大利；比弗图的美国专利4,757,084)；WO 92/15294；WO94/01430；WO 94/04537；和WO 94/06790。WO 92/13848公开了一类外消旋的抑制脂氧合酶的异羟肟酸和结构如下的N-羟基脲的衍生物 式中，R1为氢、烷基、烯基、氨基或取代的氨基，R4为氢、药学上可接受的阳离子、芳酰基或烷酰基，A为亚烷基或亚烯基，X为氧或硫，各个Y为氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、烷氧烷基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基或取代的芳基，Z是氧或硫，m为0或1，n为1-5以及p为2-6。由于大量的病理免疫和炎症反应都是由5-脂氧合酶介导的，因此仍需要发现抑制这种酶的新的化合物和组合物。血小板激活因子(PAF，1-O-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酰基胆碱)是具有多种生物活性的强效的炎症磷脂介质。PAF最初被认为是由免疫球蛋白E(IgE)致敏的兔子嗜碱细胞释放的水溶性化合物。现在已知PAF也是由单核细胞，巨噬细胞，多形核白细胞(PMNS)，嗜酸性细胞，中性粒细胞，自然杀伤淋巴细胞，血小板和内皮细胞，以及肾脏及心脏组织在适当的免疫和非免疫的刺激下产生和释放的。(万，“血小板激活因子的特异受体、受体异种性和信号转导机制”脂质介质杂志，2，123(1990))。PAF在浓度很低的情况下能使血小板聚集和脱颗粒。PAF的效力(在10-12-10-9M)、组织含量(10-12-moles)及短的血浆半衰期(2-4分钟)与其他脂质介质如凝血噁烷A2，前列腺素，和白三烯相似。PAF通过与在很多种细胞和组织内存在的特异性PAF受体结合介导生物反应。对PAF及其类似物的构效关系的研究显示，PAF与这些受体结合的能力是结构专一的及立体专一的(申等人“PAF激动剂、拮抗剂和生物合成抑制剂的化学和生物学性质”血小板激活因子和有关的脂质介质，F.斯奈德，Plenum出版社出版，纽约，NY153(1987))。在介导基本的生物反应的同时，PAF在病理免疫和炎症反应中也起作用。很多已公开的研究显示PAF与人类疾病，包括关节炎、急性炎症、哮喘、内毒素休克、疼痛、牛皮癣、眼炎，局部缺血、胃肠道溃疡、心肌梗塞、炎性肠道疾病和急性呼吸窘迫综合症有关。动物模型也表明在某些病理状态下能产生或增加PAF。由于PAF与病理性的炎症和免疫状态有关，因而已促使大量的研究致力于发现PAF受体拮抗剂。1983年，一种被称为CV-3988的磷脂类似物(外消旋-3-(N-正十八烷基-氨基甲酰氧基-ω-甲氧丙基-2-噻唑碘乙基磷酸酯)被报导具有PAF受体拮抗剂活性(特拉希塔等人，生命科学32，1975(1983))。在本领域其它的早期工作中，申等人(Shen et al)(美国国家科学院院报)82，672(1985)报导了海风藤酮(kadsurenone)，一种从Pipen futokadsura Sieb atZuec(一种中国草本植物)中分离的新木质素衍生物是在受体水平强效的，专一的和竞争性的PAF活性抑制剂。1985年，万等人(Hwang et al.，)公开了反式-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃(L-652，731)可抑制氚化PAF与PAF受体位点的结合。(万等人，“反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃”生物化学杂志260，15639(1985))。已发现L-652，731是可口服的，剂量为30mg/kg体重时可抑制PAF诱导的大鼠皮下血管的渗透性。已经发现该化合物对5-脂氧合酶没有作用。万等人也报导反式-L-652，731(其中2和5位的芳基处于四氢呋喃环平面的两侧)的药效大约比顺式-L-652，731(其中2和5位的芳基处于四氢呋喃环平面的同一侧)强1000倍。1988年，万等人报导L-659，989(反式-2-(3-甲氧基-4-丙氧苯基-5-甲磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃)是可口服的，强效的，竞争性的PAF受体拮抗剂，其平衡抑制常数比反式-L-652，731的大10倍。(万等人，药物治疗学杂志246，534(1988))。比弗图等人的美国专利4,996,203、5,001,123和4,539,332和欧洲专利申请89202593.2、90306235.4和90306234.7公开，特定类型的2，5-二芳基四氢呋喃是PAF受体拮抗剂。鲍尔斯等人(Bowles et al.)(Synlett，1993，pp 111)公开了限数的取代的四氢呋喃具有PAF受体拮抗作用。达尼奥希等人(Donyoshi et al)(化学制药通报，1989，pp1969)公开了2-取代的N-烷氧羰基吡咯烷可抑制PAF诱导的兔子血小板凝集。因此，本专利技术的目的是提供能减轻在炎症或免疫反应期间导致有害的氧自由基形成的趋化性和呼吸爆发(respiratory burst)的化合物。本专利技术的另一个目的是提供治疗由5-脂氧合酶的产物介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供治疗由5-脂氧合酶的产物介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。本专利技术的另一个目的是提供治疗由PAF介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供治疗由PAF介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。专利技术概要本专利技术提供式(I)化合物 式中Ar为非强制性地被取代的芳基或杂芳基，优选的取代基为卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基、或R3；m为0或1；q为0或1；n为0-6；W独立地为-AN(OM)C(O)N(R3)R4、-N(OM)C(O)N(R3)R4、-AN(R3)C(O)N(OM)R4、-N(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ａｒ为可非强制性地被至少一个选自卤素（包括但不限于氟）、低级烷氧基（包括甲氧基）、低级芳氧基（包括苯氧基）、Ｗ、氰基或Ｒ↑［３］的取代基所取代的芳基或杂芳基； ｍ为０； Ｗ独立地为－ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｒ↑［４］、－ＡＮ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ，或－Ａ－Ｂ； Ａ为低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被Ｏ、Ｎ或Ｓ置换； Ｂ选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者可非强制性地被Ｒ↓［３］取代； Ｍ为氢，药学上可接受的阳离子、或代谢可解离的离去基团； Ｘ为Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＲ↑［５］或ＣＨＲ↑［５］； Ｙ为Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＲ↑［５］或ＣＨＲ↑［５］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和Ｃ↓［３－８］环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基例如三氟甲基；卤素；和－ＣＯＯＨ； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基－Ｃ↓［１－１０］烷基、杂芳基、或杂芳基烷基－； Ｒ↑［５］为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基 －ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｒ↑［４］、－ＡＮ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、 －ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ↑［４］、－ＡＳ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［３］、 －ＡＳ（Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＡＳ（Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↑［３］、－ＡＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［３］；以及 式中ｎ为０－２。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡雄，G格雷瓦尔，S于松，A弗拉，R斯坎内尔，T比富兹，钱长耕，
申请(专利权)人：千年药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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