【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及基质金属蛋白酶的硫羟磺酰胺抑制剂、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体、制备蛋白酶抑制剂的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。本专利技术的背景结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所必需的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物体系提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物物质。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。在正常条件下，结缔组织的更新和/或修补过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此治疗这些疾病。结缔组织或结缔组织组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数个酶组成。其实例为胶原酶Ⅰ(MMP-1，成纤维...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1．下式的基质金属蛋白酶抑制剂化合物或其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；W为氧或硫；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基，前提为只有当R1为4-(苯基偶氮基)苯基时，R2为氢。2．权利要求1的抑制剂化合物，其中R1的链长大于戊基的链长而小于十二烷基的链长。3．权利要求1的抑制剂化合物，其中R1为单环的芳基或5或6元的杂芳基，其本身未取代或当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。4．下式的基质金属蛋白酶抑制剂或其中Ph为4位由R11取代的苯基；R11为选自下列的取代基C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2选自氢、C1-C6烷基、在所述环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基及具有一个杂芳基环的C1-C4烷基杂芳基，其中所述单杂芳基环含有一个或两个氮原子；R4为C1-C6烷基或脲基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的芳基或杂芳基，前提为只有当R11为苯基偶氮基时，R2为氢。5．权利要求4的抑制剂化合物，其中R9选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。6．权利要求4的抑制剂化合物，其中R11取代基本身在3-位或4-位或两者由单个原子或最长含有5个不包括氢的原子的链的取代基取代。7．权利要求6的抑制剂化合物，其中所述R11取代基选自在其4位取代的卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基和含有2或3个碳的羧基或3,4-亚甲二氧基。8．下式的基质金属蛋白酶抑制剂其中R1为长度大于饱和的4碳链的链长并小于饱和的18碳链的链长的基团，并且当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环的4-位或SO2-相连位置和5元环的取代基相连的3-位或5-位所形成的轴旋转时，该基团定义为三维结构，其最宽的尺寸为约1个苯环至约3个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向；R2选自氢、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基选自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8环烷基和C1-C6链烷酰基，或者其中两个取代基和它们所连接氮一起形成含有0或1个另外的为氮、氧或硫的杂原子的5至8元杂环或杂芳基环和C1-C4烷基芳基或具有1个单环的C1-C4烷基杂芳基；R4为羟基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的碳环芳基或杂芳基。9．权利要求8的抑制剂化合物，其中R1为单环的芳基或5或6元的杂芳基，当为6元环时在其4位上、当为5元环时在其3位上被选自下列的取代基取代一个另外的单环芳基或杂芳基、含有3至约7个碳原子的非支链烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。10．下式的基质金属蛋白酶抑制剂其中Ph为4位由R11取代的苯基；R11为选自下列的取代基C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2选自氢、C1-C6烷基、在所述环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基及具有一个杂芳基环的C1-C4烷基杂芳基，其中所述单个杂芳基环含有一个或两个氮原子；R4为C1-C6烷基或脲基；且R9为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或单环的芳基或杂芳基。11．权利要求10的抑制剂化合物，其中R2为氢、C1-C6烷基、在环上具有5或6个原子和0或1个另外的为氧或氮的杂原子的C2-C3亚烷基环氨基或C2-C3烷基杂芳基，其中所述单个芳基环含有一个或两个氮原子。12．治疗宿主哺乳动物的与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给予患有此病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂，所述金属蛋白酶抑制剂具有相应于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的结构或其中x代表0、1或2；W为氧或硫；带星号的R基团或x与不带星号的R或x相同或不同；R9选自烷基、芳基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、杂芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳基环；R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、链烷酰基烷基、芳链烷酰基烷基、芳基羰基烷基、卤代烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、芳基、杂芳基、包含两个或多个选自下列的5或6元环的稠合的环结构芳基、杂芳基、碳环和杂环，可以组成R1的芳基和杂芳基取代基可以为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、硫羟、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳氨基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰氧基、芳链烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、链烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳链烷酰氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳链烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R2选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、炔基烷基、链烯基烷基、硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环；R3和R4独立选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、杂芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亚砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基独立选自烷基、芳烷基、环烷基和链烷酰基或者其中所述氮和相连的两个取代基一起形成5至8元杂环或杂芳环，R2和R4与它们相连的原子一起任选形成4至8元环，或者R3和R4与它们相连的原子一起任选形成3至8元环；R5和R6独立选自可组成R3和R4的取代基，R5和R3与它们相连的原子一起任选形成...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·德克雷斯岑佐，Z·S·阿布巴斯，J·N·弗雷斯科斯，D·P·格特曼，R·M·海恩茨，B·V·米施克，J·J·麦唐纳德，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：
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