【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术一般涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物、含有这些化合物的药用组合物以及用作抗凝剂治疗和预防血栓栓塞性疾病的方法。本专利技术的背景WO 95/18111描述下式的含有碱性和酸性末端的血纤蛋白原受体拮抗剂 其中R1代表碱性末端，U为亚烷基或杂原子连接基团，V可以为杂环，分子右面的部分代表酸性末端。本专利技术所提出权利要求的化合物不含有WO 95/18111的酸性末端。在美国专利第5,463,071号中，Himmelsbach等描述了下式的5元杂环细胞集合抑制剂 其中所述杂环可以为芳环，基团A-B-C和F-E-D-与该环系相连。A-B-C-可以为多种取代基，包括与芳环相连的碱性基团。然而，F-E-D-基团似乎为不同于本专利技术的酸性官能度。而且，并没有讨论这些化合物作为Xa因子抑制剂的用途。Baker等在美国专利第5,317,103号中讨论了5-HT1激动剂，该激动剂为下式的吲哚取代的5元杂芳族化合物 其中R1可以为吡咯烷或哌啶，A可以为含有氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本专利技术所权利要求的杂芳族化合物中包括的取代的环系。Baker等在WO 94/02477中讨论了5-HT1激动剂，该激动剂为具有下式的咪唑、三唑或四唑类化合物 其中R1代表含氮环系或氮取代的环丁烷，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本专利技术所权利要求的杂芳族化合物中包括的取代的环系。Tidwell等在J.Med.Chem.1978，21(7)，613-623中描述了一系列包括3...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：＊＊＊ Ⅰ其中除Ｊ外，环Ｍ还含有０－３个氮原子，前提为如果Ｍ含有２个氮原子，那么Ｒ↑［１ｂ］不存在，如果Ｍ含有３个氮原子，那么Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］不存在；Ｊ为Ｎ或ＮＨ； Ｄ选自ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］、ＮＨＣ（＝ＮＲ↑［８］）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［８］ＣＨ（＝ＮＲ↑［７］）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｔ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，前提为在Ｅ上Ｄ与Ｇ为间位或对位取代；Ｅ选自由１个Ｒ取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基；或者Ｄ－Ｅ－Ｇ一起代表由１个Ｒ取代的吡啶基；Ｒ选自氢、卤素、（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［３］、Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＣＦ↓［３］和 ＣＦ↓［３］；Ｇ不存在或选自ＮＨＣＨ↓［２］、ＯＣＨ↓［２］和ＳＣＨ↓［２］，前提为当ｓ为０时，那么Ｇ与环Ｍ的碳原子连接；Ｚ选自Ｃ↓［１－４］亚烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＮＲ↑ ...
【技术特征摘要】
US 1996-12-23 08/769,859;US 1997-6-20 08/879,9441.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐其中除J外，环M还含有0-3个氮原子，前提为如果M含有2个氮原子，那么R1b不存在，如果M含有3个氮原子，那么R1a和R1b不存在；J为N或NH；D选自CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8，前提为在E上D与G为间位或对位取代；E选自由1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基；或者D-E-G一起代表由1个R取代的吡啶基；R选自氢、卤素、(CH2)tOR3、C1-4烷基，OCF3和CF3；G不存在或选自NHCH2、OCH2和SCH2，前提为当s为0时，那么G与环M的碳原子连接；Z选自C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；R1”选自H、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；或者R2和R2a结合形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和并由0-2个R4b取代的环，该环还含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；A选自由0-2个R4取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；B选自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳杂环；在各种情况下R4a均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取代的5-6元芳杂环；在各种情况下R4b均选自＝O、(CH2)rOR3、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和环；在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在各种情况下n均选自0、1、2和3；在各种情况下m均选自0、1和2；在各种情况下p均选自0、1和2；在各种情况下r均选自0、1、2和3；在各种情况下s均选自0、1和2；且在各种情况下t均选自0和1；前提为D-E-G-(CH2)s-和-Z-A-B不都是苄脒。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ia-Ih的化合物其中基团D-E-和-Z-A-B连接于该环的相邻原子上；Z选自CH2O、OCH2、CH2NH、NHCH2、C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、NCH2N或NCH2O键；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者Y选自下列双环杂芳基环系K选自O、S、NH和N。3.权利要求2的化合物，该化合物为式IIa-IIf的化合物其中Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N或NCH2N键。4.权利要求3的化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为D在E上与环M为间位或对位取代；和R选自H、OCH3、Cl和F。5.权利要求4的化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基。6.权利要求3的化合物，其中Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代；且B选自X-Y、苯基、吡咯烷基(pyrrolidino)、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。7.权利要求6的化合物，其中A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。8.权利要求3的化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为在E上D与M环为间位或对位取代；且R选自H、OCH3、Cl和F；Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代，和B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。9.权利要求8的化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基；A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基)、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。10.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIa化合物。11.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIb化合物。12.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIc化合物。13.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IId化合物。14.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIe化合物。15.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIf化合物。16.权利要求3的化合物，其中D选自C(＝NR8)NR7R9、C(O)NR7R8、NR7R8和CH2NR7R8，前提为在E上D与环M为间位或对位取代；E为由R取代的苯基或由R取代的吡啶基；R选自氢、Cl、F、OR3、CH3、CH2CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)和C(O)NH，前提为Z不与环M或基团A形成N-N键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；在各种情况下R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)2R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和NR2SO2R2b；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R4均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；在各种情况下R4a均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、＝O、OH、OR2、Cl、F、CH3、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2和SO2NR2R2a；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；且在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和苄基。17.权利要求16的化合物，其中E选自由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；R选自氢、Cl、F、OCH3、CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)CH2和C(O)NH，前提为Z不与基团A形成N-N键；R1a选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；R1b选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y和X-Y；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的5或6元环；在各种情况下R3均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R3a均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R4均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)pR5、CF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由1个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a和SO2NR2R2a；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、苯氧基、苯氧基羰基、苄基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、苯基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、CH3和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；在各种情况下R9均选自H、CH3和苄基。18.权利要求17的化合物，其中R1a不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c和SO2NR2R2a；R1b不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2b、CH2C(O)R2b和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基和嘧啶基；B选自Y和X-Y；X选自-C(O)-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑基和1，2，3-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉代的环系；在各种情况下R4均选自Cl、F、CH3、NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自Cl、F、CH3、SO2NR2R2a、S(O)pR5和CF3；和在各种情况下R5均选自三氟甲基和CH3。19.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯；1-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4’-(咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲基亚砜]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲磺酰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJP平托，JR普瑞特，J卡西奥拉，JM菲维格，Q韩，MJ奥尔瓦特，ML匡，KA罗斯，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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