取代的苯基衍生物、其制备方法以及用途技术

＊＊＊ １ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其可药用盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］之一是ｐＫａ值小于８的酸性环状或杂环官能团，或是可在体内转化为这种官能团的基团；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］以及另外两个取代基Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＨＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［７］、－ＣＯ－Ｒ↑［７］、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可以具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基与杂芳基，或者Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］或Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］一起构成环状结构，并且另外的取代基Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如上定义；Ｒ↑［７］是氢、烷基、氨基或苯基；Ｙ是－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ↓［２］－或－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↑［８］－），其中Ｒ↑［８］为氢、烷基或氰基；Ｘ为－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］、－ＮＨ－或－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－；Ｚ为ＮＲ↑［６］、Ｏ、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－；Ｒ↑［６］为氢或烷基；Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＨＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［７］、－ＣＯ－Ｒ↑［７］、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可以具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基与杂芳基，或者Ｒ↑［１１］与Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１２］与Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１３］与Ｒ↑［１４］或Ｒ↑［１４］与Ｒ↑［１５］之一共同构成环状结构，并且另外的取代基Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］如上定义，和Ｒ↑［７］如上述定义；这些化合物尤其可用于治疗镰状细胞性贫血。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的经取代的苯基衍生物，所述经取代的苯基衍生物是有效的氯离子通道阻滞剂，并由此适于治疗镰状细胞性贫血、局部缺血和肿瘤继发的脑水肿、腹泻、高血压(利尿性)、骨质疏松症，还适合在疾病如青光眼的治疗中用于降低眼内压。
技术介绍
氯离子通道有着多种不同的特异性细胞功能。因此，氯离子通道对骨骼肌和平滑肌细胞的正常机能起作用。已知氯离子通道阻滞剂可有效地治疗局部缺血或肿瘤继发的脑水肿、腹泻、高血压(利尿性)、骨质疏松症，并适合在如青光眼的疾病中用于降低眼内压。本专利技术所述化合物还适用于变应性病症和炎症的治疗，以及促进创伤的愈合。氯离子通道阻滞剂在治疗镰状细胞性贫血中的应用是一个新治疗途径。从分子水上平上看，镰状细胞性贫血以及镰状血红蛋白的存在首先是一种遗传性疾病。镰状细胞性贫血的潜在遗传缺陷导致一个氨基酸被取代，并由此导致血红蛋白的突变，即镰状血红蛋白。镰状细胞病的机体表现为贫血以及痛苦的局部缺血性危象，这归因于畸形红细胞(镰状细胞)导致的微循环闭塞。镶状红细胞变形并扭曲(或镰状化)的初级诱因是镰状血红蛋白的可逆性聚合作用及胶凝作用，这些作用是由在代谢活动组织中普遍存在的低氧张力引起的。镰状细胞的特征还在于，阳离子的通透性提高，造成阳离子缺失和细胞脱水。由于人们将聚合作用的延迟时间描述为镰状血红蛋白浓度本身的极为陡峭函数，所以细胞体积的任何减小将大大增加镰状化的几率，并由此导致血管闭塞。能够阻滞由脱氧合引起的盐水(体积)损失的化合物可以延迟镰状化过程，从而充分避免代谢活动组织中镰状红细胞通道闭塞。已经估计只要将时间延迟10秒就足已。人们提出，若干膜离子通道以及存在于正常红细胞内的转运蛋白参与了对镰状细胞膜通透性的改变。比较流行的假说是刺激了Ca2+激活的K+通道，该通道的某些阻滞剂业已被作为治疗性药物用于治疗镰状细胞性贫血(西替地尔对红细胞中一价阳离子通透性的影响一种对西替地尔在镰状细胞性贫血治疗中的功效的解释，Berkowitz，L.R.，Orringer，E.P.，血细胞学(Blood cells)，283-288(1982)和美国专利5.273.992)。由于经K-通道流过的K+流必须伴随有相等的CL+流以保持电中性，所以阻滞红细胞的氯离子通道将如同阻滞钾离子通道本身一样有效。应用氯离子通道阻滞剂的优越性在于还可间接地阻滞由未知类型的K-通道激活的盐分损失。本专利技术所述化合物是氯离子通道的有效阻滞剂，这是利用对红细胞悬浮液中氯离子的传导净通量和膜电位进行的并行测定法(concomitant measurement)来测定的，由此推断出所述化合物可有效地治疗镰状细胞性疾病。迄今已公开了某些氯离子通道阻滞剂及其应用Pflugers Arch(1986)(增刊2)第128-141页中描述了某些具有氯离子通道阻滞作用的化合物。该文献中最有效的化合物是5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸。但文献中未公开氯离子通道阻滞剂在治疗镰状细胞性贫血中的应用。美国专利4.889.612公开了Calixarene衍生物及其作为氯离子通道阻滞剂的用途。美国专利4.994.493描述了某些5-硝基苯甲酸类衍生物及其在脑水肿治疗中的应用。WO 96/16647描述了氯离子通道阻滞剂在降低眼内压上的用途，以及氯离子通道阻滞剂所特有的治疗青光眼的用途。本专利技术涉及一系列为有效氯离子通道阻滞剂的经取代的苯基衍生物及其在治疗例如镰状细胞性贫血中的应用。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供新的经取代的苯基衍生物及其可药用盐，它们可用于治疗对氯离子通道阻滞产生反应的障碍症或疾病。本专利技术的另一个目的是提供一种治疗对氯离子通道阻滞产生反应的障碍症和疾病的方法，所述障碍症或疾病例如是局部缺血和肿瘤继发性脑水肿、腹泻、高血压(利尿性)、骨质疏松症、青光眼，特别是镰状细胞性贫血。专利技术概述本专利技术具体涉及单一或组合形式的下式化合物 或其可药用盐。其中R1、R2和R3之一是pKa值小于8的酸性环状或杂环官能团或是可在体内转化为这种官能团的基团；R4和R5以及另外两个取代基R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、-COOR7、-NHSO2-烷基、-SO2N(R7)2、-SO2OR7、-CO-R7、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可以具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基与杂芳基，或R3与R4或R4与R5一起形成环状结构，并且另外的取代基R1、R2、R3、R4和R5如上定义；R7是氢、烷基、氨基或苯基；Y是-CO-、-CS-、-SO2-或-C(＝N-R8)-，其中R8为氢、烷基或氰基；X为-NH-、-CH2-NH-或-SO2-NH-；Z为NR6、O、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-；R6为氢或烷基；R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、-COOR7、-NHSO2-烷基、-SO2N(R7)2、-SO2OR7、-CO-R7、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基和杂芳基，或R11与R12、R12与R13、R13与R14和R14与R15之一共同构成环状结构，并且其余的取代基R11、R12、R13、R14和R15如上定义，以及R7如上述定义；如上所述的化合物，其中R1、R2和R3之一为3-羟基-4-氧代-吡喃基、2-羟基-4-氧代-嘧啶基、4-羟基-1，2，4-三唑基、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基、2，4-二氧代-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-羟基-吡咯基、2，5-二氧代-吡咯烷基、2，4-二氧代-1，3-噻唑烷基、3-羟基-异噁唑基、5-羟基-异噁唑基、3-羟基-异噻唑基、3-羟基-1，2，5-噻二唑基、四唑基、3-羟基-三唑基、3-羟基-吡唑基、2-羟基-1，3，4-噁二唑基或2-羟基-3，4-二氧代-环丁烯基、3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-三唑基、2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑基、3-氧代-1，2-二氢-1，2，4-三唑基；Z为NR6和Y是CO；如上所述的化合物是3-三氟甲基苯基-4-硝基-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(2-萘基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(3-吡啶基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(1-萘基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(3-呋喃基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(3-噻吩基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(3-硝基苯基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(4-乙氧羰基苯基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(4-二乙氨基羰基苯基)-2-(5-四唑基)苯基脲；3-三氟甲基苯基-4-(4-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物或其可药用盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］之一是ｐＫａ值小于８的酸性环状或杂环官能团或是可在体内转化为这种官能团的基团；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］以及另外两个取代基Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＨＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［７］、－ＣＯ－Ｒ↑［７］、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可以具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基和杂芳基，或Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］一起形成环状结构，并且另外的取代基Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如上定义；Ｒ↑［７］是氢、烷基、氨基或苯基；Ｙ是－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ↓［２］－或－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ↑［８］）－，其中Ｒ↑［８］为氢、烷基或氰基；Ｘ为－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－或－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－；Ｚ为ＮＲ↑［６］、Ｏ、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－；Ｒ↑［６］为氢或烷基；Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷氨基、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＨＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［７］、－ＣＯ－Ｒ↑［７］、芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基，其中所述芳基、联苯基、苯氨基、苯氧基或杂芳基可以具有一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和烷氨基的取代基；芳基和杂芳基，或者Ｒ↑［１１］与Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１２］与Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１３］与Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１４］与Ｒ↑［１５］之一共同构成环状结构，并且另外的取代基Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］如上定义，并且Ｒ↑［７］如上述定义。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P克里斯托菲森，O比德森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]