缬沙坦的盐制造技术

本发明专利技术涉及新形式的缬沙坦盐或结晶、部分结晶和非晶形式的缬沙坦盐，它们各自的制备以及应用，和包含所述盐的药物制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式所示的AT1受体拮抗剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N--胺(缬沙坦)的新的盐和盐的水合物 活性成分缬沙坦是游离酸，其具体描述于EP 0443983，尤其是实施例16中；其具有两个酸性氢原子(i)羧基的氢原子(H原子)，和(ii)四唑环的氢原子。因此，可用一价或更高价例如二价阳离子替代一个酸性H原子(主要是羧基H原子)或两个酸性H原子。还可以形成混合盐。EP 443983没有公开缬沙坦的任何具体盐或盐的溶剂化物例如水合物。而且，其也没有提及盐或盐的溶剂化物例如水合物的任何特殊性质。同时，活性成分缬沙坦已作为抗高血压药以商品名DIOVAN进入了一系列国家。游离酸形式的缬沙坦的熔点是这样的，在封闭的坩锅中为80-95℃，在敞口坩锅中为105-110℃，并且熔化焓为12kJ/mol。对于在甲醇中的c＝1％的浓度，所测定的比旋光为20D＝(-70±2)°。缬沙坦晶体和盐的水合物的密度是通过氦比重计(Accupyc 1330，Micromeritics，Norcross，GA，USA)测定的。游离酸形式的缬沙坦晶体的密度为1.20±0.02。X-射线衍射图案基本上由非常宽的、散开的X-射线反射组成；因此，游离酸在X-射线下的特征几乎是非晶形的。熔点以及测定的12kJ/mol的熔化焓一起明确地证实了在游离酸形式的缬沙坦颗粒或结构域中存在显著的残余排列。需要更稳定的、例如晶体形式的缬沙坦，它们例如在化学制备方法的最后步骤之后的干燥或研磨过程中以及在制备药物制剂的步骤中更易于处理，从而改善了制备药物的方法。已经作了很多无用的尝试来通过成盐发现改善的形式，理想的形式应尽可能为晶体，并且在物理和化学上是稳定的。只有本专利技术的盐，包括在本文中指定为原料的物质，其溶剂化物例如水合物和其多晶形式表现出所需的改善的性质。已证实，形成具有所需有利性质的缬沙坦的盐和盐的水合物很困难。例如，在大多数情况下获得的是稳定性很差的非晶形盐(例如硬泡沫状物、腊状物或油状物)。大量的研究已表明，与游离酸形式的缬沙坦相比，本专利技术的缬沙坦的盐和盐的水合物特别有利。本专利技术的目的是选自以下碱土金属盐的缬沙坦的盐和盐的水合物镁盐和钙盐，以及盐的混合物，或其各自的非晶形形式、溶剂化物，尤其是水合物，以及多晶形式，其各自的制备和应用，以及含有这样的盐的药物制剂。盐的混合物是(i)由选自上述的不同阳离子形成的单盐形式，或(ii)以例如聚集物形式存在的单盐形式的混合物，或(iii)由不同的物理相例如几种多晶形式、不同的水合物或脱水物、不同的非晶形形式组成的单盐或盐的水合物的混合物，或(iv)在(i)、(ii)和(iii)项下列出的任何形式彼此之间的混合物。优选的盐是例如选自下列的那些晶体形式和非晶形形式，尤其是水合物形式，主要是四水合物、三水合物、一水合物、二-(缬沙坦的钙盐)五水合物，脱水物，它们的非晶形形式的缬沙坦的钙盐；晶体形式，尤其是水合物形式，主要是六水合物、三水合物、一水合物，脱水物，它们的非晶形形式的缬沙坦的镁盐。本专利技术的盐优选以分离且基本上纯的形式存在，例如其纯度＞95％，优选＞98％，首选＞99％。本专利技术的盐的对映体纯度＞98％，优选＞99％。与游离酸相比，本专利技术的盐或其非晶形形式、溶剂化物例如盐的水合物、以及相应的多晶形式具有出人意料的有利特征。在给定条件下，结晶盐和结晶盐的水合物具有清楚的熔点，该熔点伴有显著的吸热熔化焓。本专利技术的结晶盐、盐的水合物、非晶形形式及其混合物具有有限的稳定性，即作为固体，它们具有有限的稳定性范围。为了稳定，它们需要一些可通过例如盖仑制剂实现的措施。此外，本专利技术的结晶和非晶形的盐和盐的水合物可在水中高度解离，因此能明显改善水溶性。这些特征是有利的，因为一方面溶解过程更快，另一方面，对于这样的溶液需要更少量的水。此外，在一些条件下，对于固体剂型，较高的水溶解度还可导致盐或盐的水合物的生物利用度得以提高。改善的性质对于患者尤其有益。一些盐的水合物的高结晶性使得能够使用选定的分析方法，尤其是各种X-射线法和/或红外光谱，优选使用ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)，使用这些分析方法能够清楚且简单地分析它们的释放。对于活性物质及其盖仑形式在生产、贮藏和对患者给药期间的质量，该因素也特别重要。因此，本专利技术涉及结晶、部分结晶和非晶形形式的缬沙坦的盐或盐的水合物。本专利技术还涉及本专利技术盐的溶剂化物例如水合物以及多晶形式。本专利技术盐的溶剂化物和水合物可分别作为半、一、二、三、四、五、六溶剂化物或水合物存在。溶剂化物和水合物还可以以化学计量比例存在，例如每个溶剂化物或每个水合物分子具有二、三、四个盐分子。另一种可能性是，例如，两个盐分子与三、五、七个溶剂或水合物分子化学计量地相关。用于结晶的溶剂例如醇，尤其是甲醇、乙醇、醛、酮，尤其是丙酮、酯例如乙酸乙酯可包埋在晶格中。可药用溶剂是优选的。所选的溶剂或水在结晶过程中以及在随后的加工步骤中形成溶剂化物或水合物或直接导致形成游离酸的程度通常是不可预知的，并取决于处理条件的组合以及缬沙坦与所选溶剂、尤其是水之间的不同相互作用。所得盐、盐溶剂化物或盐的水合物形式的结晶或非晶形固体的稳定性必须通过实验来确定。所以不能仅仅把注意力集中在所得固体中分子的化学组成和化学计量比例上，因为在这些情况下既可能产生不同的结晶固体，也可能产生不同的非晶形物质。对于相应的水合物，盐的水合物可以是优选的，因为晶体结构中的水分子是通过强的分子间力结合的，因此代表着形成这些晶体结构的必需要素，而这些晶体结构部分地是特别稳定的。然而，水分子还存在于通过相当弱的分子间力结合的一些晶格中。这样的水分子或多或少地整合在晶体结构形成中，但是具有较低的能量效应。非晶形固体中的水分含量一般可象结晶水合物一样能够清楚地测定，但是强烈地依赖于干燥和周围的条件。与之相反，对于稳定的水合物，在药物活性物质与水之间有清楚的化学计量比例。在许多情况下，这些比例与化学计量值不完全相符，由于一些晶体缺损，与理论值相比，其通常接近较低的值。对于较弱的结合水，有机分子与水分子的比例可在相当宽的范围内改变，例如可为无水形式、一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。另一方面，在非晶形固体中，水的分子结构分级不是化学计量的；但该分级偶尔也可以是化学计量的。在某些情况下，不能将水分子的精确化学计量分级，因为在例如碱金属盐、尤其是钾盐中形成了层结构，从而不能以确定的形式测定包埋的水分子。对于具有相同化学组成的结晶固体，不同的所得晶格用术语多晶现象来概括。应当理解，如果适当的话并且为方便起见，本专利技术上下文中提及的本专利技术的盐还包括相应的溶剂化物例如水合物，以及多晶变型和非晶形形式。特别优选的盐的水合物是多晶形式的缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca。在封闭的样本容器中，对于Tr＝10K·min-1的加热速度，其熔点为190±1.5℃，熔化焓为79±4kJ·Mol-1。在熔点温度，缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca在水合水和分子结构方面都不稳定。所给出的熔点是水合物的熔点，其仅可以在封闭的样本容器中测定。使用壁厚度为0.2mm的金容器；称重2-4mg的盐的水合物，通过冷熔接将其密封。这些金容器具有约22微升的内部自由体积本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下列的缬沙坦盐（ｉ）多晶形式的缬沙坦钙盐四水合物，（ｉｉ）多晶形式的缬沙坦钙盐三水合物，（ｉｉｉ）缬沙坦钙盐一水合物，（ｉｖ）二－（缬沙坦的钙盐）五水合物，及其脱水物；和（ｉ）多晶 形式的缬沙坦镁盐六水合物，（ｉｉ）缬沙坦镁盐三水合物，（ｉｉｉ）缬沙坦镁盐一水合物，和（ｉｖ）缬沙坦镁盐四水合物；及其脱水物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E马蒂，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]