本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）化合物及其药用组合物，用于治疗由趋化因子白介素－８（ＩＬ－８）介导的疾病状态。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及新的苯并异噻唑取代的化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。本专利技术背景白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞引诱剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生。GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上。IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学引诱剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关。在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其B-受体)结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，40卷，33-98页(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。两种高亲和力的人IL-8受体(77％同源性)已被鉴定IL-8Rα，仅与IL-8高亲和力地结合和IL-8Rβ，对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力。在该领域仍有使用能与IL-8α或β受体结合的化合物进行治疗的需求。因此，使用为IL-8受体结合抑制剂的化合物有利于治疗与IL-8产生增加(这种增加引起中性白细胞和T-细胞亚群的趋化性而进入炎症部位)有关的病症。本专利技术概述本专利技术提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8α或β受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。尤其所述趋化因子为IL-8。本专利技术也涉及在需要此治疗的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物。本专利技术也提供新的式(I)和(II)化合物以及含有式(I)和(II)化舍物及药用载体或稀释剂的药用组合物。用于本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示 其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z为W、HET、 、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)2、O、N-R18、C＝O或S(O)m’；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；A为CH2、C(O)或C(S)；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环；n是1-3的整数；m是1-3的整数；m’是1或2的整数；p是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R1本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ为－ＮＨ－Ｃ（Ｘ↓［２］）－ＮＨ－（ＣＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）↓［Ｖ］－Ｚ；Ｚ为Ｗ、ＨＥＴ、＊＊＊、任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、任选取代的Ｃ↓［２－１０］链烯基或任选 取代的Ｃ↓［２－１０］链炔基；Ｘ为Ｃ（Ｘ↓［１］）↓［２］、Ｏ、Ｎ－Ｒ↓［１８］、Ｃ＝Ｏ或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ’］；Ｘ↓［１］为氢、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、任选取代的Ｃ↓［１－１ ０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基、羟基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂环基、杂环Ｃ↓［１－４］烷基或杂芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｘ↓［２］ 为＝Ｏ或＝Ｓ；Ａ为ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）或Ｃ（Ｓ）；Ｒ↓［１］独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基、叠氮基、（ＣＲ ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↓［４］、羟基、羟基Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、芳氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂环基、杂环Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基、杂环Ｃ↓［２－１０］链烯基、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１０］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（ＮＲ↓［４］）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｃ（Ｎ...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KL威多森，H聂，小MC拉特利奇，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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