遗忘症的预防、治疗药制造技术

含有用下式：Ｒ↑［２］－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－Ｒ↑［１］（Ｒ↑［１］表示吡啶基、取代的吡啶基、苯基、或者取代的苯基；Ｒ↑［２］表示具有取代基的２－氧代－１－吡咯烷基）表示的化合物（例如Ｎ－（２，６－二甲基苯基）－２－（２－氧代－１－吡咯烷基）乙酰胺等）作为有效成分，对于例如丙泊酚等由静脉内给予的麻醉剂引起的遗忘症的预防以及／或者治疗有用的药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是与医药有关的专利技术。更具体地说，本专利技术是含有将2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物作为有效成分，其中以萘非西坦(nefiracetam)为代表性的化合物，在由全身麻醉等引起的遗忘症的预防以及/或者治疗上有用的药物。
技术介绍
在占全部手术70％的急救麻醉方面，为了患者的安全，从麻醉状态彻底并且迅速地恢复是必要的(Korttila，k.，et al.，Acta Anaesthesiol.Scand.，34，pp.400-403，1990；0gg，T.W.，Brit.Med.J.，281，pp.212-214，1980；Noble，J.，et al.，Postgrad.Med.，J.，61，pp.103-104，1985)。在开发能够快速地代谢和残留作用少的麻醉药的方面已经取得了进步，但在手术之后残留有显著的认知障碍问题。例如丙泊酚(propofol，二异丙基酚；普罗泊酚(Diprivan))是短时间作用型的静脉给药麻醉剂，因为具有即效性、顺利的诱发性和快速的恢复性，故作为麻醉剂受到普遍应用，但显示在从麻醉的苏醒时有引起遗忘的可能性。至今，丙泊酚对于记忆形成的作用还没有充分的弄清楚，但在啮齿类动物方面非麻醉剂量的丙泊酚造成回避实验的顺行性遗忘；另一方面在同程度的剂量范围，没有显示引起逆行性遗忘(Pang，R.et al.，Pharmacol.Biochem.Behva.，44，pp.145-151，1993训练后的最大给药量为100mg/kg，认为未能观察到逆行性遗忘的出现)，但与这个发现相反，本专利技术者们进一步在高剂量范围内发现也产生逆行性遗忘(参照实施例)。关于在人方面的遗忘，丙泊酚就手术中的现象显示有引起顺行性遗忘的事情(Steib，A.，et al.，Acta Anaesthesiol.Scand.，34，pp.632-635，1990)，但对于潜在记忆是否给予影响尚有争论(Bethune，D.W.，et al.，Brit.J.Anaesthesia，69，pp.197-199，1992；以及Cork，R.C.，et al.，Br.J.Anaesthesia，76，pp.492-498，1996)。另外，也有报告说与学习、语言、思考以及计划有关联的认知功能，丙泊酚给药停止后至少存在3小时的被抑制状态(Sanou，J.，et al.，NeuroReport，7，pp.1130-1132，1996)。容易从由丙泊酚麻醉后被诱发的认知障碍状态下恢复过来的药剂期待其在临床上具有有用性，但至今几乎没能见到(Ogg，T.W.，et al.，Anaesthesia，34，pp.784-789，1979；Ghouri，A.，Anesthesiology，81，pp.333-339，1994)。例如，对多沙普仑(Doxapram)以及氟马西尼(Flumazenil)进行了研究，但这些药剂因为存在由于它们的短期作用特性而产生的再镇静的危险性，所以还没有达到普遍使用的程度。另一方面，具有脑功能改善作用的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物已经公开(特开昭56-2960号专利)，特别是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(一般名「萘非西坦」、nefiracetam)，作为脑功能改善剂在临床上的有效性被确证。萘非西坦在各种学习障碍动物模型方面使形成的记忆能够维持的结果被发现(Yamada，K.，etal.，CNS Drug Reviews，2，pp.322-342，1996)。以萘非西坦为代表的认知增强剂尽管明确地具有记忆改善效果，却需要16～24小时的时间(Mondadori，C.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，91，pp.2041-2045，1994)；另外，对于肾上腺切除动物因为没有效果，故这些药剂以使长期记忆痕迹的形成变的容易，暗示有调节遗传因子转录的作用(Mondodori，C.，et al.，Brain Res.，435，pp.310-314，1987)。这个调节能力可以通过评价萘非西坦对在成熟大鼠方面用莨菪胺使其受损了的神经细胞粘着分子(NCAM)的ポリシアル化状态的学习依赖性修饰(在齿状回颗粒细胞层界限门(境界门)的所定数目的颗粒状细胞中，训练10～12小时后能够出现记忆固定期)的保护作用得到明确的结果(Doyle，E.，et al.，J.Neurochem.，61，pp.266-272，1993；Fox，G.B.，et al.，J.Neurochem.，65，pp.2796-2799，1995；and Murphy，K.J.，et al.，J.Neurochem.，67，pp.1268，1274，1996)。同样的作用在使用了PC-12铬亲和性细胞瘤的细胞模型的体外试验也可以观察到。让萘非西坦在事前与敏化PC-12细胞进行作用的话，显著地增强其后的神经成长因子诱发性的神经突起发芽以及NCAMポリシアル化(Odumeru，O.，et al.，Behav.Brain Res.，83，pp.173-178，1997)。可以认为此作用没有明确的剂量依赖关系，萘非西坦对训练后的神经可塑性现象的时间依赖性的强化调节作用，有助于在记忆固定化基础的神经元突触再构筑(Bailey，C.H.，Annu.Rev.Physiol.，55，pp.397-426，1993)。专利技术概述本专利技术的目的在于提供遗忘症的预防以及/或者治疗药。更具体地说，本专利技术的目的在于提供适用于由使用了丙泊酚等的麻醉药所致的全身麻醉引起，并在全身麻醉的清醒后发病的遗忘症的预防以及/或者治疗药。本专利技术者们为了解决上述的任务进行深入研究的结果，发现了以前作为脑功能改善药有效的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物，特别是萘非西坦，可以显著地抑制从全身麻醉的状态清醒后产生的遗忘症。本专利技术在上述发现的基础上完成的。即本专利技术是提供用以下的通式(I)R2-CH2CONH-R1(式中R1表示吡啶基、取代的吡啶基、苯基、或者取代的苯基；R2表示具有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)表示的化合物，其中提供优选含有将萘非西坦作为有效成分的用于遗忘症的预防以及/或者治疗药。按此专利技术的优选形式，可以提供适用于由全身麻醉引起的遗忘症的上述预防以及/或者治疗药；适用于在从全身麻醉的状态清醒后引起的遗忘症的上述预防以及/或者治疗药；遗忘症是顺行性遗忘症的上述预防以及/或者治疗药；遗忘症是逆行性遗忘症的上述预防以及/或者治疗药；全身麻醉是通过静脉内给药进行的上述预防以及/或者治疗药；以及含有有效成分的上述通式(I)的化合物，其中优选含有萘非西坦和制剂用辅料的药物组合物的上述预防以及/或者治疗药。另外，按本专利技术的其它的观点，在制造上述预防以及/或者治疗药中，上述式(I)的化合物，优选萘非西坦的使用，以及遗忘症的预防以及/或者治疗方法；上述式(I)的化合物，优选包括将萘非西坦的预防以及/或者治疗有效量给予患者的步骤方法。实施专利技术的最佳形式是本专利技术药物的有效成分的上述2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物，作为对脑功能改善有效的化合物而被记载在特开昭56-2960号专利上。R1表示吡啶基、取代的吡啶基、苯基、或者取代的苯基，作为在取代的吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种遗忘症的预防以及／或者治疗药，含有用以下的通式（Ⅰ）：Ｒ↑［２］－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ－Ｒ↑［１］（式中Ｒ↑［１］表示吡啶基、取代吡啶基、苯基、或者取代苯基；Ｒ↑［２］表示具有取代基的２－氧代－１－吡咯烷基）表示的化合物作为有效成分。

【技术特征摘要】
JP 1997-7-15 189495/971.一种遗忘症的预防以及/或者治疗药，含有用以下的通式(I)R2-CH2CONH-R1(式中R1表示吡啶基、取代吡啶基、苯基、或者取代苯基；R2表示具有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)表示的化合物作为有效成分。2.权利要求第1项记载的预防以及/或者治疗药，适用于由全身麻醉引起的遗忘症。3.权利要求第2项记载的预防以及/或者治疗药，适用于从全身麻醉觉醒后的遗忘症。4.权利要求第2项或者第3项记载的预防以及/或者治疗药，其中遗忘症是顺行性遗忘症。5.权利要求第2项或者第3项记载的预防以及/或者治疗药，其中遗忘症是逆行性遗忘症。6.权利要求第2项至第5项的任何1项记载的预防以及/或者治疗药，其中全身麻醉是通过静脉给药或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：C雷干，D奥戈曼，A奥科内尔，盐谷正，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]