取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法技术

亚氨基和氨基取代的链烷异羟肟酸在哺乳动物体内降低ＴＮＦα的水平和抑制磷酸二酯酶。典型的例子是３－（３－环戊氧基－４－甲氧基苯基）－Ｎ－羟基－３－邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法与相关申请的交互参考本申请是1997年7月31日提交的美国专利申请No.08/903,975的部分继续申请。专利技术的领域本专利技术涉及亚氨基和酰氨基取代的链烷羟肟酸、通过给予这类衍生物降低哺乳动物体内肿瘤坏死因子α水平的方法及这类衍生物的药物组合物。专利技术的背景肿瘤坏死因子α(TNFα)是主要由单核吞噬细胞对免疫刺激剂产生应答反应而释放的一种细胞因子。将其投予哺乳动物或人，可引起炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性炎症和休克期所见的急性期反应。因此，很多疾病涉及TNFα产生过量或失调。这些疾病包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30，279-292(1990))、恶病质(Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫综合征，ARDS患者肺吸出物中检出TNFα浓度超过12,000pg/ml(Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。全身输入重组TNFα也导致在ARDS中见到的典型变化(Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989))。TNFα似乎涉及骨吸收性疾病，如关节炎。一旦激活，白细胞可产生骨吸收，有资料提示TNFα与此活性有关(Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989))。TNF还通过刺激破骨细胞生成和激活及抑制成骨细胞功能而在体内外刺激骨的吸收和抑制骨生成。尽管很多骨吸收疾病(包括关节炎)可涉及TNFα，最引人注目的与疾病的联系是肿瘤或宿主组织产生TNFα与高血钙相关的恶性程度之间的关系(Calci.TissueInt.(US)46(增刊)，S3-10(1990))。在移植物对宿主反应中，血清TNFα水平的提高与急性同种异体骨髓移植后的主要并发症有关(Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990))。脑型疟是伴有血中TNFα高水平的致死性超急性神经病学综合征，是疟疾患者中出现的最严重的并发症。血清TNFα的水平与急性疟疾发作患者疾病的严重程度和预后直接相关(Grau等，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989))。巨噬细胞诱导的血管生成TNFα已知是由TNFα介导的。Leibovich等(Nature，329，630-632(1987))证明极低剂量的TNFα在体内试验中诱导大鼠角膜和发育中的鸡绒毛膜尿囊膜毛细血管生成，提示TNFα是引起炎症、伤口修复和肿瘤生长中血管生成的物质。TNFα产生还与癌性状态特别是诱导肿瘤有关(Ching等，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，及Koch.Progress in Medicinal Chemistry，22，166-242(1985))。TNFα还在慢性肺部炎症性疾病方面起作用。二氧化硅颗粒的沉积导致矽肺，一种由纤维变性反应引起的进行性呼吸衰竭。抗TNFα抗体完全阻断二氧化硅引起的小鼠肺纤维变性(Pignet等，Nature，344，245-247(1990))。在二氧化硅和石棉引起的纤维变性动物模型中(在血清和分离的巨噬细胞中)证明有高水平TNFα的产生(Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989))。取自肺类肉瘤病患者的小泡巨噬细胞与取自正常供体的巨噬细胞相比，也发现前者能自发释放大量TNFα(Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990))。TNFα还涉及再灌注后的炎症反应(称作再灌注损伤)，是失去血流后组织损伤的主要原因(Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990))。TNFα还改变内皮细胞的性质，并具有各种促凝血活性，如产生组织因子促凝血活性的提高和抗凝蛋白C途径的抑制及凝血调节蛋白表达的下调(Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988))。TNFα具有促炎症活性，该活性及其早期产生(炎症的初始阶段)使其可能成为一些重要疾病的组织损伤的介导者，这些疾病包括(但不限于)心肌梗塞、卒中和循环休克。特别重要的可能是TNFα诱导的粘着分子(如(细胞)间粘着分子(ICAM)或内皮细胞一白细胞粘着分子(ELAM))的表达(Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989))。用抗TNFα单克隆抗体阻断TNFα证明对类风湿性关节炎有益(Elliot等，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145)。高水平TNFα与节段性回肠炎有关(vonDullemen等，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135)，用TNFα抗体治疗获得了临床效果。此外，已知TNFα是激活HIV-1的逆转录病毒复制的强激活剂(Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，同上，87，782-785(1990)；Monto等，血液79，2670(1990)；Clouse等，免疫学杂志，142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992))。AIDS来自带有人免疫缺陷病毒(HIV)的T淋巴细胞的感染。至少3型或株HIV已被鉴定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的结果，T细胞介导的免疫受损，受感染的个体出现严重的机会感染和/或罕见的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞激活。其它病毒，如HIV-1、HIV-2在T细胞激活后感染T淋巴细胞，这些病毒蛋白的表达和/或复制由这种T细胞激活所介导或维持。一旦激活的T细胞感染了HIV，该T淋巴细胞必须继续维持在激活状态，使HIV基因表达和HIV复制。细胞因子(特别是TNFα)通过在T淋巴细胞激活上起作用而与激活的T细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制有关。因此，干扰细胞因子的活性，如阻止或限制HIV感染者体内细胞因子(特别是TNFα)的产生，有助于抑制HIV感染所引起的T淋巴细胞的维持。HIV感染的维持上也涉及单核细胞、巨噬细胞和有关的细胞，如星形细胞(枯否氏细胞)和(神经)胶质细胞。这些细胞象T细胞一样，是病毒复制的靶细胞，病毒复制的水平依赖于这些细胞的激活状态(Rosenberg等，HIV感染的免疫致病机理，Advances in Immunology，57(1989))。已证明细胞因子(如TNFα)激活单核细胞和/或巨噬细胞中HIV的复制(Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990))。因此，阻止或抑制细胞因子的产生或其活性有助于限制T细胞HIV的发展。另外的研究将TNFα确定为HIV体外激活的共同因子，提出了经由该的细胞质内发现的核调节蛋白的明确的作用机制(Osbor本文档来自技高网...

【技术保护点】
异羟肟酸衍生物，选自以下化合物组成的组：（ａ）下式所示化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相互独立地为氢、低级烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接在一起，并和各自所结合的碳原子一起，为未取代的或被１－４个取代基取代的ｏ－亚苯 基、ｏ－亚萘基或环己烯－１，２－二基，取代基独立地选自以下基团：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、１－１０个碳原子的烷基、１－１０个碳原子的烷氧基、３－６个碳原子的环烷氧基、Ｃ↓［４－６］亚环烷基甲基、Ｃ↓［３－１０］亚烷基甲基、２，３－二氢化茚氧基，及卤素；Ｒ↑［３］为被１－４个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基 、羟基、氨基、１－１０个碳原子的烷基、１－１０个碳原子的烷氧基、３－６个碳原子的环烷氧基，及卤素；Ｒ↑［４］为氢、１－１０个碳原子的烷基、苯基或苄基；Ｒ↑［４’］为氢或１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［５］为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓ ［２］－ＣＯ－、－ＣＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｓ－或－ＮＨＣＯ－；Ｎ为０、１或２；和（ａ）含有可被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
US 1997-7-31 08/903,9751.异羟肟酸衍生物，选自以下化合物组成的组(a)下式所示化合物其中R1和R2相互独立地为氢、低级烷基，或R1和R2连接在一起，并和各自所结合的碳原子一起，为未取代的或被1-4个取代基取代的o-亚苯基、o-亚萘基或环己烯-1，2-二基，取代基独立地选自以下基团硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C3-10亚烷基甲基、2，3-二氢化茚氧基，及卤素；R3为被1-4个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基，及卤素；R4为氢、1-10个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4′为氢或1-6个碳原子的烷基；R5为-CH2-、-CH2-CO-、-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；N为0、1或2；和(a)含有可被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。2.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物具有如下结构式其中R4和R4’各自独立地为氢或1-4个碳原子的烷基；R5为-CH2-、-CH2-CO-或-CO-；R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基，或卤素；R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素；及N为1。3.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11均为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基。4.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为氨基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。5.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为烷基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。6.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11为氢。7.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物具有如下结构式其中R4’为氢或1-4个碳原子的烷基；R5为C＝O或CH2；R12和R13各自独立地为1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C2-10亚烷基甲基、C6-10二环烷氧基或2，3-二氢化茚基氧基；R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素。8.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R4为氢。9.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11均为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基。10.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为氨基、羟基或烷基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。11.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物为3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：GW穆勒，HW曼，
申请(专利权)人：赛尔金有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]