异羟肟酸衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物及其盐、溶剂化物或者水合物：其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，各自为氢原子或ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［２］Ｈ或ＣＦＨ↓［２］基团，条件是当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的一个是氢原子时，另一个是ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［２］Ｈ或ＣＦＨ↓［２］基团。所述化合物是有效的ＭＭＰ抑制剂，它们的有利之处在于不会在相应的动物模型中产生肌腱炎。这些化合物期待可用于药物中，特别是希望在其中避免诸如关节疼痛的副作用的药物中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及异羟肟酸衍生物及其在药物中的用途。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是一组结构相关的降解细胞外基质蛋白质单元的内肽酶。MMP族成员共有许多重要的特征，其包括在催化部位存在锌原子、在中性pH值下具有催化活性、开始时以非活性酶原的形式存在、活化包括更新N-末端区域、通过钙获得结构上的稳定、以及通过一类称为金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的特殊的蛋白质抑制剂抑制催化活性形式。典型的MMP族目前由至少20个成员组成，包括胶原酶，白明胶酶，溶基质素和膜式MMP。MMP是包括Reprolysins、Serralysins以及Astacin族的更大一族含锌蛋白酶的一个子族。已经表明，某些抑制典型MMP的化合物也能够抑制大量由非基质金属蛋白酶(MP)传递的其他情况，其包括释放TNFα、CSF-1和TGFα，以及脱除L-选择蛋白和IL-6、TNF-R1、及TNF-RII受体。参见Hooper等人的Biochem.J.，(1997)，321265-279。基质金属蛋白酶与多种病症有关。因此，对一种或多种MMP活性的抑制可能会有益于这些病症。这种状况包括癌症，发炎，自身免疫性、感染性或者眼睛疾病。参见Whittaker M.等人的Chem.Rev.，(1999)，99，2735-2776和Annals of the New York Academy of Sciences，第732卷，(1994)。因此，具有MMP抑制特性的化合物可以用于治疗很多不同的疾病。特别有用的是那些还具有优良药物代谢动力学特性的化合物。但是，这些化合物对非基质金属蛋白酶(MP)的抑制可能不会提供任何治疗效果，实际上可能是有害的。例如，已经有人认为，同时抑制TNFα释放的MMP抑制剂可能在使肝脏伤害加剧中起到一定的作用；参见Solorzano等人的J.Immunol.，(1997)，158414-419。同样，使用MMP抑制剂(其中这种抑制剂并没有单独选择用于典型的MMP)的早期临床证据表明，它们的使用在许多患者中产生了关节疼痛(tendonitis)。参见Wojtowicz-Praga等人，Lombardi癌症中心，Georgetown University Hospital DC & BBL Anapolis MD.，Am.Soc.Clin.Oncol.(1996五月)，″The Pharmacokinetics(PK) ofMarimastat(BB-2516)，新的金属蛋白酶抑制剂(MMPI)对迁移性肺癌患者口服给药″。关节疼痛的发展是由剂量限定的并且可能需要″休假″治疗，这一休假占疗程的高达50％，或者需要给以非甾族消炎药(NSAID)。因此，需要选择性的MMP抑制剂，它们可以以不导致不希望的副作用，比如关节疼痛的剂量用于药物中。WO99/24399公开了一类作为MMP抑制剂的异羟肟酸衍生物。专利技术概述现在我们已经发现了很多化合物，它们是有效的MMP抑制剂，它们的有利之处在于不会在相应的动物模型中产生肌腱炎。这些化合物预期可用于药物中，特别是希望在其中避免诸如关节疼痛的副作用的药物中。因此，与公知的与剂量限定作用有关的化合物，例如Marimastat相比，本专利技术的化合物可以期待具有优良的副作用分布图。因此，我们提供式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或者水合物 其中R1和R2可以相同或不同，各自为氢原子或CF3，CF2H或CFH2基团，条件是当R1或R2中的一个是氢原子时，另一个是CF3，CF2H或CFH2基团。专利技术详述在一组特定的本专利技术的化合物中，R1是氢原子，R2是CF3，CF2H或CFH2基团。在另一组特定的本专利技术的化合物中，R2是氢原子，R1是CF3，CF2H或CFH2基团。本专利技术特别优选的化合物是实施例中描述的那些。本专利技术特别优选的化合物是其中R2是CF3基团，R1是氢原子的式1化合物，即，4-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺。应当理解，在需要的时候，本专利技术的化合物可以以前药形式给药，例如，以保护的异羟肟酸衍生物的形式给药，这种衍生物可以保护为N或者O-取代的衍生物，如O-苄基或者O-叔丁基衍生物。还应当理解，所述前药可以在体内转化为式(I)的活性物质，并且本专利技术想延伸到这种前药。式(1)化合物的盐包括药学上可接受的盐，例如来自于无机或者有机碱的碱加成盐，比如诸如镁或者钙盐的碱金属盐，和诸如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐的有机胺盐。通式(I)的化合物可以通过本领域已知的任何适当的方法和/或通过下面的过程制备。在说明书和下面的化学式中，除非另外指明，基团R1和R2定义如上。应当理解，下述各种化合物中存在的官能团，比如氨基、羟基或者羧基并且希望保留的话，可能需要在引发任何反应之前形成被保护的形式。在这种情况下，保护基的脱除可以是特定反应顺序的最后一步。用于这种官能团的适当的保护基对本领域技术人员来说应当是显而易见的，具体内容参见Greene T.W.等人的″有机合成中的保护基″(1999)一书。因此，例如，本专利技术的化合物可以通过中所示的如下通用路线来制备 式(iii)的化合物可以通过使用标准的形成醚键的方法使式(i)的化合物(其中X是，例如羟基或离去基团，如氟原子)与式(ii)的化合物(其中PG1是适当的保护基，如叔丁氧基羰基酯)反应来制备。例如，当式(i)的化合物中X是氟原子时，这种式(i)的化合物可以与式(ii)的化合物在适当的碱，比如叔丁醇钾的存在下，在适当的溶剂，比如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到式(iii)的化合物。可以使用本领域技术人员已知的标准方法除去保护基PG1得到式(iv)的化合物。因此，例如当PG1是叔丁氧基羰基酯基时，该基团可以在诸如三氟乙酸的酸性条件下，在诸如二氯甲烷的卤化溶剂中脱除。式(vi)的化合物可以通过使式(iv)的化合物与式(v)的化合物优选在碱，比如三乙胺的存在下，在卤化溶剂，如二氯甲烷中反应制备。应当理解，式(v)的化合物也可以按类似于文献中所述的方法制备。然后，可以在适当的溶剂体系，比如甲醇和水体系中，在适当的温度，例如回流温度下使用例如诸如氢氧化锂的碱将式(vi)的化合物转化为羧酸。之后，可以使用文献中熟知的条件将这样形成的羧酸转化为式(I)的化合物。例如，在惰性溶剂(比如二氯甲烷)中，在催化量的DMF存在下，用草酰氯处理该酸得到中间体酰氯，这一酰氯可以分离或者可以不必分离，而是随后与羟胺在适当的温度，比如室温下反应得到希望的异羟肟酸(I)。得到的最终产品或者中间体的任何混合物均可以根据组成的物理化学性能差别而通过已知的方式分离成纯的最终产品或者中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶或者在这种情况下如果适当或者可能的话通过形成盐来分离。可以使用适当的酶抑制试验，例如实施例A中所述的试验测定化合物抑制MMP的能力。在我们的试验中，有利的是，使用本专利技术的化合物没有观察到肌腱炎。实施例B中描述的大鼠模型可以用来预测本专利技术的化合物导致产生关节疼痛的倾向。有利的是，本专利技术的化合物具有有益的药物代谢动力学特性，例如，优良的生物利用度。化合物的药物代谢动力学分布图可以使用实施例C中描述的测定法来测定。本专利技术还涉及对遭受到可归属于先前所述MMP的失调或者疾病的患本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其盐、溶剂化物或者水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，各自为氢原子或ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［２］Ｈ或ＣＦＨ↓［２］基团，条件是当Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］中的一个是氢原子时 ，另一个是ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［２］Ｈ或ＣＦＨ↓［２］基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HJ戴克，RJ瓦特森，
申请(专利权)人：细胞技术研究及开发有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]