异羟肟酸及其制法和药物组合物制造技术

本文公开了一种式（Ⅰ）的化合物，可用于治疗受ＴＮＦ－α介导的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、ＡＩＤＳ、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的炔芳基和杂芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸。本专利技术的化合物可用于治疗TNF-α所介导的病症，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
技术介绍
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1973；Ferrari，R.；Bachetti，T.等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后重复灌注(ischaemic)的损伤、中枢神经系统炎性疾病、肠炎、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)au197-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类似于肽，存在生物可利用性和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已假设对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用性的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的异羟肟酸氨磺酰MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳链将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。 美国专利NO.5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，即以下所示的异羟肟酸芳基氨磺酰，其中1碳将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。其他出版物公开的氨磺酰为基础的MMP抑制剂，是以下所示的氨磺酰-异羟肟酸的变体或氨磺酰-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。 公开MMP和/或TACE的β-氨磺酰-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与氨磺酰的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。 专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状氨磺酰例子。其中含氨磺酰的环稠合于芳环或杂芳环。 氨磺酰的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。 WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的氨磺酰MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。 本专利技术的目的是公开芳基和杂芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，其中磺酰基芳基被取代的丁炔基部分或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚所对位取代。这些化合物在体外和细胞试验中提供对TACE活性水平增强的抑制和/或优于MMP-1的选择性。所以这些化合物可用于治疗由TNF介导的疾病。专利技术详述可用下式代表本专利技术的抑制TACE和MMP的邻位亚磺酰氨基和次膦酸酰胺芳基和杂芳基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于基团A的相邻的碳原子；其中A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；X是SO2或-P(O)R10；Y是芳基；或5-10元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；Z是O、NH、CH2或S；R5是氢或1-6个碳原子的烷基R6和R7各是氢、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的异羟肟酸，及其药学上可接受的盐：＊＊＊ Ｂ其中Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分和－ＮＲ↓［５］－部分连接于基团Ａ的相邻的碳原子；其中Ａ是５－６元杂芳基，所述的杂芳基的１－３个杂原子选自Ｎ、ＮＲ↓［９］、Ｏ或Ｓ；Ｘ是ＳＯ↓［２ ］或－Ｐ（Ｏ）Ｒ↓［１０］；Ｙ是芳基；或５－１０元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的１－３个杂原子选自Ｎ、ＮＲ↓［９］、Ｓ和Ｏ；条件是Ｘ和Ｚ不连接于Ｙ的相邻原子；Ｚ是Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］或Ｓ；Ｒ↓［５］是氢或１－６个碳原子的 烷基Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各是氢、１－６个碳原子的烷基、－ＣＮ、－ＣＣＨ；Ｒ↓［８］是氢；１－６个碳原子的烷基；２－６个碳原子的链烯基；２－６个碳原子的炔基；３－６个碳原子的环烷基；芳基；５－１０元杂芳基，所述的杂芳基的１－３个杂原 子选自Ｎ、ＮＲ↓［９］、Ｏ或Ｓ；或５－９元杂环烷基，所述的杂环烷基的１或２个杂原子选自Ｎ、ＮＲ↓［９］、Ｓ或Ｏ；Ｒ↓［９］是氢、芳基、１－６个碳原子的烷基、或３－６个碳原子的环烷基；和Ｒ↓［１０］是１－６个碳原子的烷基、３－６个碳原 子的环烷基、芳基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JI莱文，JM陈，FC尼尔森，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]