某些异羟肟酸化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及化学合成的一般领域，并且更具体来讲涉及合成某些异羟肟酸化合物的方法，所述异羟肟酸化合物特别是（Ｅ）－Ｎ－羟基－３－（３－苯基氨磺酰基－苯基）－丙烯酰胺，还称为ＰＸＤ１０１和所述方法包括例如以下步骤：（ＳＡＦ）磺酰胺形成；（ＰＵＲＣ）任选的纯化；（ＡＡＡ）链烯基－酸加成，其包括：（ｉ）：按下面顺序的下列步骤：（ＡＣＡＥＡ）链烯基－羧酸酯加成、（ＰＵＲＥ）任选的纯化和（ＣＡＤ）羧酸脱保护，或（ｉｉ）：下面的步骤：（ＡＣＡＡ）链烯基－羧酸加成；（ＰＵＲＦ）任选的纯化；（ＨＡＦ）异羟肟酸形成；和（ＰＵＲＧ）任选的纯化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学合成的一般领域，并且更具体来讲涉及合成某些异羟肟酸化合物 的方法，所述异羟肟酸化合物特别是(E) -N-羟基-3- (3-苯基氨磺酰基-苯基)_丙烯酰胺， 还称为 PXDioi 和Belinostat 。背景将许多出版物引入文中，以更充分地描述和公开本专利技术以及本专利技术所涉及的领域 的状态。这些文献各自以其全部内容引入本公开中作为参考，就好像每一文献被特别和逐 个地指明引入作为参考。在整个本说明书中，包括其后面的权利要求书中，除非上下文中另外要求，词组 “包括”和其变体例如“包含”应理解为意指包括(包含)所描述的整体或步骤、或者整体或 步骤的组，但不排除任何其它整体或步骤、或者整体或步骤的组。必须注意的是，如说明书和随后的权利要求中所用，除非上下文中另外清楚地指 明，否则单数形式“a/an (—个/种)”和“the (该)”包括复数指代物。范围在本文通常表示为从“约” 一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当用这 样的范围进行表示时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地， 当值通过使用先行词“约”以近似值表示时，应当理解，该特定值形成另一实施方案。本公开包括对于理解本专利技术可能有益的信息。这并非承认本文提供的任何信息是 现有技术或与所要求保护的本专利技术相关，或者非承认明确或暗中引用的任何出版物是现有 技术。PXDioi/ Belinostat (E)-N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)_丙烯酰胺还称为PXDlOl和 Belinostat (如下面所示)，它是公知的组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂。它正被开发 用于治疗由hdac介导的一系列病症，包括增殖性疾病(例如癌症和银屑病)、疟疾等。 PXDlOl首先描述在WO 02/30879 A2中。该文件描述了一种多步合成方法，其可以 方便地用下面的流程图示说明。流稈1 需要有合成PXDlOl和相关化合物的其它方法，例如更简单和/或应用更少步骤和 /或使能够得到更高收率和/或更高纯度产品的方法。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及如本文所述的合成式(G)化合物及其盐、水合物和溶剂化 物的某些方法。本专利技术的另一方面涉及如本文所述的合成相应化学中间体(包括式(C)、(E)和 (F)化合物及其盐、水合物和溶剂化物)的方法，式(G)化合物可以由所述中间体制备。本专利技术的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法获得的一些化合物，包括式 (C)、(E)、(F)和(G)化合物及其盐、水合物和溶剂化物。本专利技术的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法获得的式(G)化合物，其应用 于治疗人或动物体的方法中。本专利技术的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法获得的式(G)化合物，其应用 于治疗由HDAC介导的疾病或病症的方法中。本专利技术的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法获得的式(G)化合物在制备 治疗由HDAC介导的疾病或病症的药物中的用途。 本专利技术的另一方面涉及治疗患者的由HDAC介导的疾病或病症的方法，该方法包 括对所述患者给药治疗有效量的通过如本文所述的合成方法获得的式(G)化合物。如本领域技术人员所理解，本专利技术的一个方面的特征和优选的实施方案也会涉及 本专利技术的其它方面。专利技术详述本专利技术的一个方面涉及合成式(G)化合物及其盐、水合物和溶剂化物的方法 其中-A 独立地是-A1、-A2、-A3 或-A4 ；-A1独立地是C6,碳芳基，并且任选被取代；-A2独立地是C5,杂芳基，并且任选被取代；-A3独立地是C5_7环烷基，并且任选被取代；-A4独立地是C5_7杂环，并且任选被取代；-Q1-独立地是共价键或-Ra_，-Ra-独立地是-Rai-域-Ra2-；-Rai-独立地是脂肪族C2_6亚烷基，并且任选被取代；-Ra2-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rn独立地是-H、饱和的脂肪族Cy烷基、苯基或苄基；并且 -Rb-独立地是-Rbi-或-Rb2-；-Rm-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rb2-独立地是脂肪族C2_6炔基_亚烯基，并且任选被取代。本专利技术的另一方面涉及如本文所述的合成相应化学中间体(包括式(C)、(E)和 (F)化合物及其盐、水合物和溶剂化物)的方法，例如由所述中间体可以制备式(G)化合物。基团-A在一个实施方案中，-A独立地是-A1、-A2、-A3或-A4。在一个实施方案中，-A独立地是-A1或-A2。在一个实施方案中，-A独立地是-A1。在一个实施方案中，-A独立地是-A2。在一个实施方案中，-A独立地是-A3。在一个实施方案中，-A独立地是-A4。在一个实施方案中，-A1独立地是C6,碳芳基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A1独立地是苯基或萘基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A1独立地是苯基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A1独立地是萘基，并且任选被取代。在一个实施方 案中，-A2独立地是C5,杂芳基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A2独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚 基、异吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，并且其任选被取代。在一个实施方案中，-A2独立地是C5_6杂芳基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A2独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，并且任选被取 代。在一个实施方案中，-A2独立地是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基，并且 任选被取代。在一个实施方案中，-A2独立地是吡啶基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A3独立地是C5_7环烷基，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A4独立地是C5_7杂环，并且任选被取代。在一个实施方案中，-A独立地是未被取代的或例如被一个或多个取代基取代，例 如被一个或多个(例如1、2、3个)取代基-Rei取代。在一个实施方案中，-A独立地是未被取代的。在一个实施方案中，-A独立地是未被取代的苯基。取代基-Ra在一个实施方案中，每个-Re1，当存在时，独立地是-F、-Cl、-Br、-I，-Rm,-CF3> _CH2CF3、-CF2CF2H, -OCF3> _0CH2CF3、-OCF2CF2H,-OH、-Lh-OH, -O-Lh-OH,-ORm、-Lh-ORhi、-O-Lh-ORhi，-SH、-SRhi，-CN,-NO2，-NH2, -NHRm、-NRhi2、-NRh2Rh3,-Lh-NH2、-Lh-NHRhi、-Lh-NRhi2、-Lh-NRh2Rh3，-O-Lh-NH2、-O-Lh-NHRhi、-O-Lh-NRhi2、-O-Lh-NRh2Rh3，-NH-LH-NH2、-NH-LH-NHRHI、-NH-LH-NRHI2、-NH-LH-NRH2RH3， -NRhi-Lh-NH2、-NRhi-Lh-NHRhi、-NRhi-Lh-NRhi2、-NRhi-Lh-NRh2Rh3，-C ( = 0) OH、-C ( = 0本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成化合物的方法，所述化合物选自下式化合物及其盐、水合物和溶剂化物：其中：－Ａ独立地是－Ａ↑［１］、－Ａ↑［２］、－Ａ↑［３］或－Ａ↑［４］；－Ａ↑［１］独立地是Ｃ↓［６－１０］碳芳基，并且任选被取代；－Ａ↑［２］独立地是Ｃ↓［５－１０］杂芳基，并且任选被取代；－Ａ↑［３］独立地是Ｃ↓［５－７］环烷基，并且任选被取代；－Ａ↑［４］独立地是Ｃ↓［５－７］杂环，并且任选被取代；－Ｑ↑［１］－独立地是共价键或－Ｒ↑［Ａ］－，－Ｒ↑［Ａ］－独立地是－Ｒ↑［Ａ１］－或－Ｒ↑［Ａ２］－；－Ｒ↑［Ａ１］－独立地是脂肪族Ｃ↓［２－６］亚烷基，并且任选被取代；－Ｒ↑［Ａ２］－独立地是脂肪族Ｃ↓［２－６］亚烯基，并且任选被取代；－Ｒ↑［Ｎ］独立地是－Ｈ、饱和的脂肪族Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或苄基；且－Ｒ↑［Ｂ］－独立地是－Ｒ↑［Ｂ１］－或－Ｒ↑［Ｂ２］－；－Ｒ↑［Ｂ１］－独立地是脂肪族Ｃ↓［２－６］亚烯基，并且任选被取代；－Ｒ↑［Ｂ２］－独立地是脂肪族Ｃ↓［２－６］炔基－亚烯基，并且任选被取代；所述方法包括按下面顺序的下列步骤：（ＡＡＡ）步骤，其包括：（ｉ）：按下面顺序的下列步骤：（ＡＣＡＥＡ－１）使式（Ｃ）化合物与式（Ｄ）化合物在适于形成式（Ｅ）化合物的条件下反应：＊＊＊（ＰＵＲ↑［Ｅ］）任选纯化所述式（Ｅ）化合物；和（ＣＡＤ－１）使所述式（Ｅ）化合物在适于形成式（Ｆ）化合物的条件下反应：＊＊＊其中：－Ｘ↑［２］独立地是－Ｃｌ、－Ｂｒ或－Ｉ；且－Ｒ↑［Ｅ］是保护羧酸的酯基团；或（ｉｉ）：下面的步骤：（ＡＣＡＡ－１）使式（Ｃ）化合物与式（Ｄ’）化合物在适于形成式（Ｆ）化合物的条件下反应：＊＊＊其中：－Ｘ↑［２］独立地是－Ｃｌ、－Ｂｒ或－Ｉ；（ＰＵＲ↑［Ｆ］）任选地纯化所述式（Ｆ）化合物；（ＨＡＦ－１）使所述式（Ｆ）化合物在适于形成式（Ｇ）化合物的条件下反应：＊＊＊（ＰＵＲ↑［Ｇ］）任选地纯化所述式（Ｇ）化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-25 60/974,880合成化合物的方法，所述化合物选自下式化合物及其盐、水合物和溶剂化物其中-A独立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1独立地是C6-10碳芳基，并且任选被取代；-A2独立地是C5-10杂芳基，并且任选被取代；-A3独立地是C5-7环烷基，并且任选被取代；-A4独立地是C5-7杂环，并且任选被取代；-Q1-独立地是共价键或-RA-，-RA-独立地是-RA1-或-RA2-；-RA1-独立地是脂肪族C2-6亚烷基，并且任选被取代；-RA2-独立地是脂肪族C2-6亚烯基，并且任选被取代；-RN独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基或苄基；且-RB-独立地是-RB1-或-RB2-；-RB1-独立地是脂肪族C2-6亚烯基，并且任选被取代；-RB2-独立地是脂肪族C2-6炔基-亚烯基，并且任选被取代；所述方法包括按下面顺序的下列步骤(AAA)步骤，其包括(i)按下面顺序的下列步骤(ACAEA-1)使式(C)化合物与式(D)化合物在适于形成式(E)化合物的条件下反应(PURE)任选纯化所述式(E)化合物；和(CAD-1)使所述式(E)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I；且-RE是保护羧酸的酯基团；或(ii)下面的步骤(ACAA-1)使式(C)化合物与式(D’)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I；(PURF)任选地纯化所述式(F)化合物；(HAF-1)使所述式(F)化合物在适于形成式(G)化合物的条件下反应(PURG)任选地纯化所述式(G)化合物。FPA00001139586900011.tif,FPA00001139586900021.tif,FPA00001139586900022.tif,FPA00001139586900023.tif,FPA00001139586900024.tif2.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下式化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 其中-A 独立地是-A1、-A2、-A3 或-A4 ；-A1独立地是C6,碳芳基，并且任选被取代；-A2独立地是C5,杂芳基，并且任选被取代；-A3独立地是C5_7环烷基，并且任选被取代；-A4独立地是C5_7杂环，并且任选被取代；-Q1-独立地是共价键或-Ra_，-Ra-独立地是-Rai-或-Ra2-;-Rai-独立地是脂肪族C2_6亚烷基，并且任选被取代；-Ra2-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rn独立地是-H、饱和的脂肪族Cy烷基、苯基或苄基；且-Rb-独立地是-Rbi-或-Rb2-;-Rm-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rb2-独立地是脂肪族C2_6炔基-亚烯基，并且任选被取代；所述方法包括按下面顺序 的下列步骤(AAA)步骤，其包括按下面顺序的下列步骤(ACAEA-I)使式(C)化合物与式(D)化合物在适于形成式(E)化合物的条件下反应 (PURe)任选纯化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应 其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I ；且-Re是保护羧酸的酯基团；(PURf)任选地纯化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在适于形成式(G)化合物的条件下反应 (F) ,Q^ \XXrb QH - (G) ,Q^X (PURg)任选地纯化所述式(G)化合物。3.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下式化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 其中-A 独立地是-A1、-A2、-A3 或-A4 ；-A1独立地是C6,碳芳基，并且任选被取代；-A2独立地是C5,杂芳基，并且任选被取代；-A3独立地是C5_7环烷基，并且任选被取代；-A4独立地是C5_7杂环，并且任选被取代；-Q1-独立地是共价键或_Ra，-Ra-独立地是-Rai-或-RA2-;-Rai-独立地是脂肪族C2_6亚烷基，并且任选被取代；-Ra2-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rn独立地是-H、饱和的脂肪族Cy烷基、苯基或苄基；且-Rb-独立地是-Rbi-或-RB2-;-Rm-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rb2-独立地是脂肪族C2_6炔基-亚烯基，并且任选被取代；所述方法包括按下面顺序的下列步骤(SAF-I)使式(A)化合物与式(B)化合物在适于形成式(C)化合物的条件下反应 其中-X1独立地是-Cl、-Br或-I ； (PURc)任选地纯化所述式(C)化合物； (AAA)步骤，其包括 Hl 按下面顺序的下列步骤(ACAEA-I)使所述式(C)化合物与式(D)化合物在适于形成式(E)化合物的条件下反应 (PURe)任选纯化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应 其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I ；且 -Re是保护羧酸的酯基团； 或(ii)下面的步骤(ACAA-I)使所述式(C)化合物与式(D’)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应 其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I ； (PURf)任选地纯化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在适于形成式(G)化合物的条件下反应 (PURg)任选地纯化所述式(G)化合物。4.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下式化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 其中-A 独立地是-A1、-A2、-A3 或-A4 ；-A1独立地是C6,碳芳基，并且任选被取代；-A2独立地是C5,杂芳基，并且任选被取代；-A3独立地是C5_7环烷基，并且任选被取代；-A4独立地是C5_7杂环，并且任选被取代；-Q1-独立地是共价键或_Ra，-Ra-独立地是-Rai-或-Ra2-;-Rai-独立地是脂肪族C2_6亚烷基，并且任选被取代；-Ra2-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rn独立地是-H、饱和的脂肪族Cy烷基、苯基或苄基；且-Rb-独立地是-Rbi-或-Rb2-;-Rm-独立地是脂肪族C2_6亚烯基，并且任选被取代；-Rb2-独立地是脂肪族C2_6炔基-亚烯基，并且任选被取代；所述方法包括按下面顺序 的下列步骤(SAF-I)使式(A)化合物与式(B)化合物在适于形成式(C)化合物的条件下反应 其中-X1独立地是-Cl、-Br或-I ；(AAA)步骤，其包括按下面顺序的下列步骤(ACAEA-I)使所述式(C)化合物与式(D)化合物在适于形成式(E)化合物的条件下反应 (PURe)任选纯化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在适于形成式(F)化合物的条件下反应 其中-X2独立地是-Cl、-Br或-I ；且-Re是保护羧酸的酯基团；(PURf)任选地纯化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在适于形成式(G)化合物的条件下反应 (PURg)任选地纯化所述式(G)化合物。5.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中-A独立地是-A1或-A2。6.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中-A独立地是-A1。7.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中-A独立地是-A2。8.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中-A1，当存在时，独立地是苯基或萘基，并 且任选被取代。9.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中-A1，当存在时，独立地是苯基，并且任选 被取代。10.根据权利要求1-7中任何一项的方法，其中-A1，当存在时，独立地是萘基，并且任 选被取代。11.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中-A2，当存在时，独立地是呋喃基、噻吩 基、批咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、批嗪基、 嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喷唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹 喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪 基，并且任选被取代。12.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中-A2，当存在时，独立地是C5_6杂芳基， 并且任选被取代。13.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中-A2，当存在时，独立地是呋喃基、噻吩 基、批咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、批嗪基、 嘧啶基或哒嗪基，并且任选被取代。14.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中-A2，当存在时，独立地是吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑基，并且任选被取代。15.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中-A2，当存在时，独立地是吡啶基，并且 任选被取代。16.根据权利要求1-15中任何一项的方法，其中-A独立地是未被取代的。17.根据权利要求1-16中任何一项的方法，其中-Q1-独立地是共价键。18.根据权利要求1-16中任何一项的方法，其中-Q1-独立地是_Ra。19.根据权利要求1-18中任何一项的方法，其中-Ra_，当存在时，独立地是-Ra1_。20.根据权利要求1-18中任何一项的方法，其中-Ra_，当存在时，独立地是-RA2_。21.根据权利要求1-20中任何一项的方法，其中-RA1-，当存在时，独立地是脂肪族CV4 亚烷基，并且任选被取代。22.根据权利要求1-21中任何一项的方法，其中-RA2-，当存在时，独立地是脂肪族C2_4 亚烯基，并且任选被取代。23.根据权利要求1-22中任何一项的方法，其中-Ra_，当存在时，独立地是未被取代的。24.根据权利要求1-20中任何一项的方法，其中-RA1-，当存在时，独立地是 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2—、—CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2—， -CH(CH3)-,-CH (CH3) CH2-、-CH2CH (CH3) _，-CH (CH3) CH2CH2-、-CH2CH (CH3) CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-O25.根据权利要求1-20中任何一项的方法，其中-RA1-，当存在时，独立地是 -CH2CH2-、-CH (CH3) CH2-或-CH2CH (CH3)-26.根据权利要求1-20中任何一项的方法，其中-RA2-，当存在时，独立地是 -CH = CH-,-C(CH3) = CH-、-CH = C(CH3)-, -CH = CH-CH2-,-C(CH3) = CH-CH2-, -CH = C(CH3) -CH2-, -CH = CH-CH(CH3)-, -CH = CH-CH = CH-，-C(CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C(CH3)-CH = CH-， -CH = CH-C (CH3) = CH-或-CH = CH-CH = C (CH3)-。27.根据权利要求1-208中任何一项的方法，其中-RA2-，当存在时，独立地是 -CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH = C (CH3) _。28.根据权利要求1-27中任何一项的方法，其中-Rn独立地是-H或饱和的脂肪族CV4焼基。29.根据权利要求1-27中任何一项的方法，其中-Rn独立地是-H、-Me或-Et。30.根据权利要求1-27中任何一项的方法，其中-Rn独立地是-H或-Me。31.根据权利要求1-27中任何一项的方法，其中-Rn独立地是-H。32.根据权利要求1-31中任何一项的方法，其中-Rb-独立地是-Rb1_。33.根据权利要求1-31中任何一项的方法，其中-Rb-独立地是-RB2_。34.根据权利要求1-33中任何一项的方法，其中-RB1-，当存在时，独立地是脂肪族C2_4亚烯基，并且任选被取代。35.根据权利要求1-34中任何一项的方法，其中-Rb-具有与_S(= 0)2-基团和-Rb-之 间的亚苯基环邻近的碳-碳双键。36.根据权利要求1-35中任何一项的方法，其中-RB1-，当存在时，独立地是 -CH = CH-,-C(CH3) = CH-、-CH = C(CH3)-, -CH = CH-CH2-,-C(CH3) = CH-CH2-, -CH = C(CH3) -CH2-, -CH = CH-CH(CH3)-, -CH = CH-CH = CH-，-C(CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C(CH3)-CH = CH-， -CH = CH-C (CH3) = CH-或-CH = CH-CH = C (CH3)-。37.根据权利要求1-35中任何一项的方法，其中-RB1-，当存在时，独立地是-CH= CH-、-CH = CH-CH2-或-CH = CH-CH = CH-。38.根据权利要求1-35中任何一项的方法，其中-RB1-，当存在时，独立地是-CH=CH-。39.根据权利要求1-38中任何一项的方法，其中-RB2-，当存在时，独立地是-CH= CH-C = C-。40.根据权利要求1-39中任何一项的方法，其中-Rb-独立地是未被取代的。41.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中 -A独立地是苯基；-Q1-独立地是共价键；-Rn独立地是-H或脂肪族CV4烷基；且-Rb-独立地是-CH = CH-。42.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中 -A独立地是苯基；-Q1-独立地是共价键； -Rn独立地是-H或-Me ；且 -Rb-独立地是-CH = CH-。43.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中 -A独立地是苯基；-Q1-独立地是共价键； -Rn独立地是-H;且 -Rb-独立地是-CH = CH-。44.根据权利要求1-43中任何一项的方法，其中-X1独立地是-Cl。45.根据权利要求1-43中任何一项的方法，其中-X1独立地是-Br。46.根据权利要求1-43中任何一项的方法，其中-X1独立地是-I。47.根据权利要求1-46中任何一项的方法，其中-X2独立地是-Cl。48.根据权利要求1-46中任何一项的方法，其中-X2独立地是-Br。49.根据权利要求1-46中任何一项的方法，其中-X2独立地是-I。50.根据权利要求1-49中任何一项的方法，其中-Re独立地是 -RS1、-RS2、-RS3、-RS4、-RS5、-RS6、_RS7、-Rs8,-Ls-Rs4, -Ls-Rs5, -Ls-Rs6, -Ls-Rs7 或-Ls-Rs8 ； 其中每个-Rsi独立地是饱和的脂肪族Cp6烷基； 每个-Rs2独立地是脂肪族C2_6链烯基； 每个-Rs3独立地是脂肪族C2_6炔基； 每个-Rs4独立地是饱和的C3_6环烷基； 每个-Rs5独立地是C3_6环烯基； 每个-Rs6独立地是非芳香性C3_7杂环基； 每个-Rs7独立地是C6_14碳芳基； 每个-Rs8独立地是C5_14杂芳基； 每个-Ls-独立地是饱和的脂肪族C亚烷基； 并且其中每一 CV6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、非芳香性C3_7杂环基、C6_14 碳芳基、C5_14杂芳基和C^3亚烷基任选被一个或多个取代基-Rs9取代，其中每个-Rs9独立地 是-F、-Cl、-Br、-I， -Rn,-CF3> -CH2CF3、-CF2CF2H, -OCF3> -OCH2CF3> -OCF2CF2H,-OH、-Lt-OH, -O-Lt-OH, -ORTI、-LT-ORTI、-O-LT-ORT1, -CN, -NO2,-NH2、-NHRn、-NRn2、-NRt2Rt3，-LT-NH2、-LT-NHRTI、-LT-NRti2 或-LT-NRT2RT3，-O-Lt-NH2、-O-Lt-NHRti、-O-Lt-NRti2、-O-Lt-NRt2Rt3，-NH-LT-NH2、-NH-LT-NHRTI、-NH-LT-NRTI2、-NH-LT-NRT2RT3,-NRTI-LT-NH2、-NRTI-LT-NHRTI、-NRTI-LT-NRTI2、-NRTI-LT-NRT2RT3,-C( = 0)0H、-C( = 0) ORn,-C ( = 0) NH2, -C ( = 0) NHRn > -C ( = 0) NRn2 或-C ( = 0) NRt2Rt3 ；其中每个-Rn独立地是饱和的脂肪族Cp4烷基、苯基或苄基； 每个-Lt-独立地是饱和的脂肪族C^5亚烷基；且在每个基团-NRt2Rt3中，-Rt2和-Rt3与它们所连接的氮原子一起形成5-、6_或7-元非 芳香环，该非芳香环含有1个环杂原子或2个环杂原子，其中所述2个环杂原子中的一个是 N，且所述2个环杂原子中的另一个独立地是N、O或S。51.根据权利要求50的方法，其中-Re独立地是-RS1、-RS4、-RS7、-RS8，-LS-RS4、-Ls-Rs7 或-LS-RS8。52.根据权利要求50的方法，其中-Re独立地是-RS1、-RS4、-RS7、-Ls-Rs4 或-LS-RS7。53.根据权利要求50的方法，其中-Re独立地是-Rsi、-Rs7 或-Ls-Rs7。54.根据权利要求50的方法，其中-Re独立地是_RS1。55.根据权利要求50-54中任何一项的方法，其中每个_RS7，当存在时，独立地是苯基或 萘基；并且其任选被取代。56.根据权利要求50-54中任何一项的方法，其中每个_RS7，当存在时，独立地是苯基； 并且其任选被取代。57.根据权利要求50-56中任何一项的方法，其中每个_RS8，当存在时，独立地是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喷唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、萘 啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或 吩噻嗪基；并且其任选被取代。58.根据权利要求50-56中任何一项的方法，其中每个_RS8，当存在时，独立地是C5_6杂 芳基；并且其任选被取代。59.根据权利要求50-56中任何一项的方法，其中每个_RS8，当存在时，独立地是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；并且其任选被取代。60.根据权利要求50-56中任何一项的方法，其中每个_RS8，当存在时，独立地是呋喃 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或吡啶基；并且其任选被 取代。61.根据权利要求50-60中任何一项的方法，其中每个-Ls-，当存在时，独立地是-CH2-。62.根据权利要求50-61中任何一项的方法，其中每个-Rn独立地是饱和的脂肪族CV4焼基。63.根据权利要求50-62中任何一项的方法，其中每个基团-NRt2Rt3,当存在时，独立地 是吡咯烷子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、氮杂革 子基或二氮杂革子基，并且独立地是未被取代的或被一个或多个选自CV3烷基和-CF3的基 团取代。64.根据权利要求50-62中任何一项的方法，其中每个基团-NRt2Rt3,当存在时，独立地 是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且独立地是未被取代的或被一个或多个选 自Cu烷基和-CF3的基团取代。65.根据权利要求50-64中任何一项的方法，其中每个_RS9，当存在时，独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe, -OEt 或-OCF3066.根据权利要求1-49中任何一项的方法，其中-Re独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-n Bu、-iBu、-sBu、-tBu、-Ph 或-CH2-Ph067.根据权利要求1-49中任何一项的方法，其中-Re独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-n Bu> -iBu、-sBu 或-tBu。68.根据权利要求1-49中任何一项的方法，其中-Re独立地是-Et069.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下面化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 所述方法包括按下面顺序的下列步骤 Iil 按下面顺序的下列步骤使式(3)化合物与式(4)化合物在适于形成式(5)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 或(ii)下面的步骤使式(3)化合物与式(4’ )化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在适于形成式(7)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(7)化合物。70.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下面化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 所述方法包括按下面顺序的下列步骤使式(3)化合物与式(4)化合物在适于形成式(5)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(5)化合物；使所述式(5)化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在适于形成式(7)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(7)化合物。71.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下面化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 所述方法包括按下面顺序的下列步骤使式(1)化合物与式(2)化合物在适于形成式(3)化合物的条件下反应 (3)任选地纯化所述式(3)化合物； Iil 按下面顺序的下列步骤使所述式(3)化合物与式(4)化合物在适于形成式(5)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 或liil:下面的步骤使所述式(3)化合物与式(4’ )化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在适于形成式(7)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(7)化合物。72.根据权利要求1的方法，其用于合成选自下面化合物及其盐、水合物和溶剂化物的 化合物 所述方法包括按下面顺序的下列步骤使式(1)化合物与式(2)化合物在适于形成式(3)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(3)化合物；使所述式(3)化合物与式(4)化合物在适于形成式(5)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在适于形成式(6)化合物的条件下反应 任选地纯化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在适于形成式(7)化合物的条件下反应任选地纯化所述式(7)化合物。73.根据权利要求1-72中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在有 机溶剂中进行。74.根据权利要求1-72中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在包 括甲苯的有机溶剂中进行。75.根据权利要求1-74中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在碱 存在下进行。76.根据权利要求1-74中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在有 机碱存在下进行。77.根据权利要求1-74中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在 DMAP存在下进行。78.根据权利要求1-77中任何一项的方法，其中步骤(SAF-1)的反应，当存在时，跟随 有下面的另外的步骤(SAF-2)用酸猝灭步骤(SAF-1)中产生的反应混合物。79.根据权利要求78的方法，其中在步骤(SAF-2)中使用的酸是含水的酸。80.根据权利要求78的方法，其中在步骤(SAF-2)中使用的酸是HC1。81.根据权利要求78的方法，其中在步骤(SAF-2)中使用的酸是HC1水溶液。82.根据权利要求1-72中任何一项的方法，其中；步骤(SAF-1)的反应，当存在时，在有机溶剂中进行，并且其跟随有按下面顺序的另外 的步骤(SAF-2)用酸猝灭步骤(SAF-1)中产生的反应混合物，其中在步骤(SAF-2)中的酸是含 水的酸；(SAF-3)分离步骤(SAF-2)中产生的反应混合物以提供有机部分；和(SAF-4)用碱处理步骤(SAF-3)中产生的有机部分。83.根据权利要求82的方法，其中步骤(SAF-1)的反应在包括甲苯的有机溶剂中进行。84.根据权利要求82或83的方法，其中步骤(SAF-1)的反应在碱存在下进行。85.根据权利要求82或83的方法，其中步骤(SAF-1)的反应在有机碱存在下进行。86.根据权利要求82或83的方法，其中步骤(SAF-1)的反应在DMAP存在下进行。87.根据权利要求82-86中任何一项的方法，其中在步骤(SAF-2)中使用的酸是HC1水溶液。88.根据权利要求82-87中任何一项的方法，其中在步骤(SAF-4)中使用的碱是含水的碱。89.根据权利要求82-88中任何一项的方法，其中在步骤(SAF-4)中使用的碱是碳酸氢Trrt. o90.根据权利要求82-88中任何一项的方法，其中在步骤(SAF-4)中使用的碱是碳酸氢钠。91.根据权利要求1-90中任何一项的方法，其中进行任选的步骤(PURe)，当其被提及时。92.根据权利要求91的方法，其中步骤(PURe)包括一个或多个选自以下的步骤 通过过滤纯化式(C)化合物的步骤；通过沉淀纯化式(C)化合物的步骤；和 通过重结晶纯化式(C)化合物的步骤。93.根据权利要求1-92中任何一项的方法，其中步骤(ACAEA-1)的反应在有机溶剂中 进行。94.根据权利要求1-92中任何一项的方法，其中步骤(ACAEA-1)的反应在包括甲苯的 有机溶剂中进行。95.根据权利要求1-94中任何一项的方法，其中步骤(ACAEA-1)的反应在催化剂存在 下进行。96.根据权利要求95的方法，其中催化剂是钯催化剂。97.根据权利要求95的方法，其中催化剂是钯(0)催化剂。98.根据权利要求97的方法，其中在加入式(D)化合物之前将钯(0)催化剂加至步骤 (ACAEA-1)的反应混合物中。99.根据权利要求97的方法，其中在加入式⑶化合物之前在步骤(ACAEA-1)的反应 混合物中原位制备钯(0)催化剂。100.根据权利要求97-99中任何一项的方法，其中通过使钯(II)化合物与膦或亚磷酸 酯在适于形成所述钯(0)催化剂的条件下反应来制备钯(0)催化剂。101.根据权利要求97-99中任何一项的方法，其中通过使钯(II)化合物与膦在适于形 成所述钯(0)催化剂的条件下反应来制备钯(0)催化剂。102.根据权利要求97-99中任何一项的方法，其中通过使钯(II)化合物、膦或亚磷酸 酯、和协助碱在适于形成所述钯(0)催化剂的条件下反应来制备钯(0)催化剂。103.根据权利要求97-99中任何一项的方法，其中通过使钯(II)化合物、膦和协助碱 在适于形成所述钯(0)催化剂的条件下反应来制备钯(0)催化剂。104.根据权利要求97的方法，其中通过使钯(II)化合物与膦或亚磷酸酯在适于形成 所述钯(0)催化剂的条件下反应在步骤(ACAEA-1)的反应混合物中原位制备钯(0)催化 剂。105.根据权利要求97的方法，其中通过使钯(II)化合物与膦在适于形成所述钯(0) 催化剂的条件下反应在步骤(ACAEA-1)的反应混合物中原位制备钯(0)催化剂。106.根据权利要求97的方法，其中通过使钯(II)化合物、膦或亚磷酸酯、和协助碱在 适于形成所述钯(0)催化剂的条件下反应在步骤(ACAEA-1)的反应混合物中原位制备钯(0)催化剂。107.根据权利要求97的方法，其中通过使钯(II)化合物、膦和协助碱在适于形成所述 钯(0)催化剂的条件下反应在步骤(ACAEA-1)的反应混合物中原位制备钯(0)催化剂。108.根据权利要求1-94中任何一项的方法，其中步骤(ACAEA-1)包括 (ACAEA-la)在适于形成钯(0)催化剂的条件下，将钯(II)化合物和膦或亚磷酸酯加至包含式(C)化合物的反应混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：HA雷施，P里明，PS拉耶，
申请(专利权)人：托波塔吉特英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]