描述了式（１ａ）化合物和式（１ｂ）化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和Ｎ－氧化物，其中虚线代表一个任选的键；Ａ为－Ｎ＝原子或－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－、－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）＝或－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］）－基团；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地为氢原子或任选取代的Ｃ↑［１－６］烷基；Ｘ为－Ｏ－或－Ｓ－原子或－ＮＨ－基团或取代的Ｎ原子；每个Ｙ独立地为Ｎ原子或ＣＨ基团或取代的Ｃ原子；ｎ为０或整数１；Ａｌｋ↑［１］为任选取代的脂族链或杂脂族链；Ｌ↑［１］为一个共价键或连接原子或基团；Ｃｙ↑［１］为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；Ａｒ为任选取代的芳族基团或杂芳族基团。所述化合物是有效的ｐ３８激酶抑制剂并且用于预防或治疗ｐ３８激酶介导的疾病或障碍，例如类风湿性关节炎。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列5-6元稠环双环杂芳族衍生物、含有它们的组合物、它们的制备方法以及它们在医学中的用途。免疫应答和炎症反应涉及通过细胞间接触(例如整联蛋白与其受体的相互作用)以及通过细胞间信号分子来控制和协调各种相互作用的各种细胞类型。涉及到许多不同的信号分子，包括细胞因子、淋巴细胞、趋化因子和生长因子。细胞通过包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶在内的细胞内信号机制，响应这样的细胞间信号分子。存在5类蛋白激酶，其中重要的激酶是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶的一个亚类是促细胞分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其中存在至少3个在序列和激活环大小方面不同的家族细胞外调节激酶(ERK)、c-Jun NH2末端激酶或应激活化激酶(JNK或SAP激酶)和具有苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)激活基序的p38激酶。JNK和p38MAP激酶均主要经应激刺激而活化，所述应激刺激包括但不限于促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)、紫外线、内毒素以及化学或渗透休克。p38的四种同种型已有描述(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鉴定为细胞因子-抑制性抗炎药(CSAID)的一个靶，并且所发现的两种同工酶最初被称为CSAID结合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2。CSBP-2现在一般被称为p38α，并且由于在小鼠和人类中均是保守的两个外显子的差别剪接而在25个氨基酸的内部序列中与CSBP-1不同。CSBP-1和p38α广泛表达，并且就组织分布、激活分布型、底物选择或CSAID结合而论，这两个同种型之间并没有差别。第二个同种型是与p38α有70％同一性的p38β。p38β的第二种形式(称为p38β2)也是已知的，据认为，在这两种形式中p38β2是主要的形式。p38α和p38β2在许多不同的组织中表达。然而，在单核细胞和巨噬细胞中，p38α有超优势激酶活性。p38γ和p38δ(也分别称为SAP激酶-3和SAP激酶-4)分别与p38α有～63％和～61％同源性，p38γ主要在骨骼肌中表达，而p38δ存在于睾丸、胰腺、前列腺、小肠和某些内分泌组织中。所有p38同源物和剪接变异体都含有包括一个Thr-Gly-Tyr基序的12个氨基酸激活环。通过双特异性上游激酶而使TGY基序中的Thr-180和Tyr-182两者发生双重磷酸化对于p38的活化是必需的，并且导致这些酶的比活增加＞1000倍。通过MKK6并在某些条件下，通过相关酶MKK3实现这种双重磷酸化作用(参见附图说明图1)。MKK3和MKK6同属于一个称为MAPKK(促细胞分裂原活化蛋白激酶激酶)的酶家族，MAPKK进而被另外也称为MAP3K的MAPKKK(促细胞分裂原活化激酶激酶激酶)活化。几种MAP3K由于被包括环境胁迫、炎性细胞因子和其它因子在内的各种各样的刺激活化而被鉴定出来。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP3激酶-1)、ASK1(细胞凋亡受激激酶)和TAK1(TGF-β-活化激酶)是其中某些鉴定为MAPKK上游激活序列的酶。据认为，MEKK4/MTK1被几个GADD-45-样基因活化，该基因在响应环境刺激被诱导，并且最终导致p38活化。已经表明，TAK1在响应转化生长因子-β(TGF-β)时激活MKK6。据认为，TNF刺激的p38活化由TRAF2和Fas衔接蛋白Daxx的募集介导，从而导致激活ASK1，随后激活p38。已鉴定出p38的几种底物，包括其它激酶、转录因子和其它底物。MAPKAP K2在响应环境胁迫时被p38活化。缺乏MAPKAP K2的工程小鼠在响应脂多糖(LPS)时不产生TNF。几种其它细胞因子例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10的产生也被部分抑制。此外，来自p38α裸鼠胚胎干细胞的MAPKAP K2在响应应激时不被激活，并且这些细胞在响应IL-1时不产生IL-6。这些结果表明，MAPKAP K2不仅对于TNF和IL-1的产生是必需的，而且对于由细胞因子诱导的信号也是必需的。另外，MAPKAP K2/3磷酸化，从而调节参与细胞骨架再组构的热激蛋白HSP 25和HSP 27。p38的几种小分子抑制剂在低μM范围的浓度下抑制人单核细胞中IL-1和TNF的合成已有报道，并且在抵抗环加氧酶抑制剂的动物模型中表现出活性。另外，已知这些小分子抑制剂也减少包括IL-6、IL-8、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和环加氧酶-2(COX-2)在内的各种促炎蛋白的合成。TNF诱导的磷酸化作用和胞质PLA2的活化、TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达以及IL-1刺激的胶原蛋白酶和基质溶素的合成也受到p38的这类小分子抑制剂的抑制。包括单核细胞和巨噬细胞在内的许多细胞都产生TNF和IL-1。过量的和不受调节的TNF产生与许多疾病状态有关，包括节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、pyresis、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节疾病、中毒性休克综合征、内毒素性休克、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎症疾病、硅肺、肺部结节病、脑型疟、瘢痕组织形成、瘢痕疙瘩形成、因感染(例如流感)引起的发热和肌痛、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、AIDS或AIDS相关综合征。过量的和不受调节的IL-1产生与以下疾病有关类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、牛皮癣性关节炎、恶病质、赖特综合征(Reiter′s综合征)、内毒素血症、中毒性休克综合征、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性和其它急性或慢性炎性疾病例如由内毒素诱发的炎症反应或炎性肠疾病。另外，IL-1与糖尿病和胰β细胞相关。IL-8是由包括内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和角质化细胞在内的各种细胞类型产生的趋化因子。IL-1、TNF和LPS全都诱导内皮细胞产生IL-8。已经表明，体外IL-8具有包括针对嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的趋化物在内的多种功能。也已经显示，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒细胞表面的表达，无需从头蛋白质合成，因而可引起嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附增加。许多疾病的特征为大量嗜中性粒细胞浸润。来自嗜碱性粒细胞的组胺释放(在过敏性个体和正常个体两者中)由IL-8诱导，来自嗜中性粒细胞的溶酶体酶释放和呼吸爆发也是如此。IL-1和TNF以及其它白细胞源性细胞因子一起作为重要的和关键性的炎性介质的中心作用已有详细记载。已经表明并且预期对这些细胞因子的抑制在控制、缓解或减轻这些疾病状态中的许多疾病状态方面是有益的。p38在信号分子介导细胞外至细胞内信号的级联方面占据的中心位置及其不仅影响IL-1、TNF和IL-8的产生而且影响其它促炎蛋白(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原蛋白酶和基质溶素)的合成和/或作用，使其成为一种被小分子抑制剂抑制的有吸引力的靶，预期这样的抑制将会是一种非常有效的调节过量和破坏性激活免疫系统的机制。这样一种预期得到对于p38激酶抑制剂描述的有效和不本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（１ａ）化合物或式（１ｂ）化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和Ｎ－氧化物，＊＊＊其中：虚线代表一个任选的键；Ａ为－Ｎ＝原子或－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）－、－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）＝或－Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）（Ｒ↑［ｃ］）－基 团；Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地为氢原子或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ为－Ｏ－或－Ｓ－原子或－ＮＨ－基团或取代的Ｎ原子；每个Ｙ独立地为Ｎ原子或ＣＨ基团或取代的Ｃ原子；ｎ为０或整数１； Ａｌｋ↑［１］为任选取代的脂族链或杂脂族链Ｌ↑［１］为一个共价键或连接原子或基团；Ｃｙ↑［１］为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；Ａｒ为任选取代的芳族基 团或杂芳族基团；所述化合物用于预防或治疗ｐ３８激酶介导的疾病或障碍。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM达维斯，DC布罗金斯，BJ朗哈姆，
申请(专利权)人：细胞技术研究及开发有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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