磺酰胺异羟肟酸酯制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰａ）的磺酰胺衍生物，（其中Ｒ为－ＣＨ（Ｒ↑［２］）Ａｒ↑［１］或－ＣＨ（Ｒ↑［２］）ＣＨ＝ＣＨＡｒ↑［１］，和如权利要求所限定的其它变化型），其为前胶原Ｃ－蛋白酶抑制剂，含有它们的药物组合物、其用途、中间体和用于制备这些化合物的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制前胶原C-蛋白酶的某些磺酰胺衍生物，含有它们的药物组合物，其用途，和用于制备这些化合物的方法和中间体。胶原是结缔组织的膜内成分。如今已经有十九种胶原被验明。I，II，和III型是组织的主要胶原成分。这些胶原如具有氨基-和羧基-端肽外延的前胶原前药分子，也称为前区那样合成。这些前区典型地依赖前胶原分子的分泌而裂解，得到可能与高度结构化的胶原纤维有关的成熟胶原分子，((参见，例如，Fessler和Fessler，生物化学年评.47，129，(1978)；Kivirikko等，细胞外基质生物化学(1984)和Kuhn，胶原类型的结构和功能(编辑Mayne，R和Burgeson，R.E.)，Academic Press，Inc.，Orlando，Florida，pp.1-42(1987))。已经证实，过量胶原沉积与许多纤维变性疾病如间质性肺纤维化，中枢周纤维变性，肌肉周纤维变性，肾纤维化，心内膜硬化，肝炎，急性呼吸道窘迫综合症，关节炎，膀胱纤维化，腱手术，角膜结疤，手术粘连，硬皮病，慢性同种移植排异，血液透析旁路纤维变性，肝纤维化和再狭窄有关。这些疾病的特征是阻止蛋白酶解的纤维性间质胶原过度沉积，从而导致纤维变性的症状。因此，抑制这些胶原的病理性沉积将有助于这些疾病的治疗。最近的研究表明，C-蛋白酶是催化I，II和III型胶原的C-肽裂解的主要酶，因而有助于功能性胶原纤维的形成((参见，Fertala等，生物化学杂志，269，11584，(1994))。所以需要提供前胶原C-蛋白酶抑制剂，并提供对付由这些胶原过度沉积所介导的疾病的手段。本专利技术的化合物符合这一需要和相关需要。在第一个方面，本专利技术提供了选自下组由式(Ia)表示的化合物的磺酰胺衍生物 其中R1为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基)，或-C(＝NR’)NHSO2R”(其中R’是氢或烷基，而R”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基)；R为-CH(R2)Ar1或-CH(R2)CH＝CHAr1，其中R2是氢或烷基；Ar1是芳基或杂芳基；Ar2是(i)式(a)的苯环 其中R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；R4和R6互相独立地是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或-Y-(亚烷基)-C(O)-Z；或R5和R4一起形成-O-(CR8R9)n-，其中n是2或3，各个R8和R9互相独立地是氢或烷基；或与R5和R4连接的碳原子与苯并呋喃环的C2-C3碳原子稠合；条件是R2，R4，R6，和R7中的至少两个不同时为氢；或(ii)式(b)的萘环 其中R10是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和R11是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基，条件是R10和R11两者不能同时为氢；和其药物可接受的盐，前药，单独的异构体，和异构体的混合物。定义除非另有说明，用于本说明书和权利要求的下列术语具有下面得到的含义“烷基”指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基，戊基等。“亚烷基”指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。“烯基”指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基，或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代和氯代。“卤代烷基”指被一个或更多的相同的或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。“环烷基”指3-7个环原子的饱和一价环烃基。环烷基可以任选独立地被一、二或三个选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳烷基，-OR(其中R是氢，烷基，或卤代烷基)，-NRR’(其中R和R’独立地是氢或烷基)，或-C(O)R(其中R是氢，烷基，或任选取代的苯基)的取代基取代。更具体地，术语环烷基包括，例如，环丙基，环己基，1，2-二羟基环丙基等。“一取代氨基”指基团-NHR，其中R为烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，例如甲基氨基，乙基氨基，苯基氨基，苄基氨基，二苄基氨基等。“二取代氨基”指基团-NRR′，其中R和R′独立为烷基，卤代烷基，氰基烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，或R和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环。有代表性的例子包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，哌嗪基等。“一烷基氨基”指基团-NHR，其中R是烷基，例如，甲基氨基，乙基氨基，等等。“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’互相独立地是烷基。代表性的例子包括，但不限于，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，等等。“芳基”指6-10个环原子的一价单环或双环芳烃，芳基可以任选被一个或更多的取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，烷基硫，杂烷基，卤素，硝基，氰基，任选取代的苯基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基，卤代烷基，任选取代的苯氧基，杂芳氧基，亚甲基二氧基，亚乙二氧基，-C(O)R(其中R为烷基，任选取代的苯基)，-(亚烷基)n-COOR(其中n是0或1，R为氢，烷基，任选取代的苯基烷基，或杂芳烷基)，-NRaR′b(其中Ra和Rb互相独立选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，任选取代的苯基，或杂芳基)，-NRaCORb(其中Ra是氢或烷基，和Rb是氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)，-S(O)nR，-SO2NRaRb(其中Ra和Rb互相独立地为氢，烷基，羟基烷基，或任选取代的苯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，R′为烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或杂芳基)，-NRSO2NR’R”(其中R是氢或烷基，R’和R”互相独立地是氢，烷基，或羟基烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，或-(亚烷基)n-CONRaRb(其中n是0或1，Ra和Rb互相独立地为氢，烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环)。更具体的术本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰａ）表示的化合物：＊＊＊ （Ⅰａ）其中：Ｒ↑［１］为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，－（亚烷基）－Ｃ（Ｏ）－Ｘ（其中Ｘ是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷 基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基），或－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ”（其中Ｒ’是氢或烷基，而Ｒ”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基）；Ｒ为－ＣＨ（Ｒ↑［２］）Ａｒ↑［１］或－ＣＨ（Ｒ↑［２］）ＣＨ＝ＣＨＡｒ↑［１］，其中Ｒ↑［２］是氢或烷基；Ａｒ↑［１］是芳基或杂芳基；Ａｒ↑［２］ 是：（ｉ）式（ａ）的苯环：＊＊＊ （ａ）其中：Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］互相独立地是氢，烷基，或卤素；Ｒ↑［５］是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫 基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或－Ｙ－（亚烷基）－Ｃ（Ｏ）－Ｚ［其中Ｙ是键，－ＮＲ↑［ａ］－，－Ｏ－，或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ是０至２），Ｒ↑［ａ］是氢或烷基，而Ｚ是烷氧基，羟基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基］；或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［４］一起形成－Ｏ－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］－，其中ｎ是２或３，各个Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］互相独立地是氢或烷基；或与Ｒ↑［５］和Ｒ↑［４］连接的碳原子与苯并呋喃环的Ｃ２－Ｃ３碳原子稠合；条件是Ｒ ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的至少两个不同时为氢；或（ｉｉ）式（ｂ）的萘环：＊＊＊ （ｂ）其中：Ｒ↑［１０］是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和Ｒ↑［１１］是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧 基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基，条件是Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］两者不能同时为氢；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰约瑟夫比莱迪尔，克里斯艾伦布罗卡，杰弗里艾伦坎贝尔，陈坚杰弗里，沙仑马里丹克沃德特，纳西德拉特，莱斯莉安鲁滨逊，基思阿德里安默里沃克，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]