异羟肟酸酯、它们的制备以及作为药剂的应用制造技术

本发明专利技术的目的是式（Ⅰ）的化合物，它们的药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的异羟肟酸酯以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物和它们的制备，以及这些化合物作为药学上的活性剂的应用。转录调节是细胞分化、增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495)。已经鉴定了几种结构类别的HDAC抑制剂，并且综述于Marks，PA.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO98/55449，US5,369,108,WO01/38322，WO01/70675，WO02/22577，WO03/011851，WO03/066579，WO03/075929，WO03/076395，WO03/076400，WO03/076401，WO03/076421，WO03/076422，WO03/076430，WO03/076438，WO03/087066和WO2004/013130报道烷酰基、亚烷基、亚链烯基、芳基、杂芳基、苄基、联芳基和异羟肟酸肉桂酯具有HDAC抑制活性。然而，仍然需要具有改善治疗性质的新化合物，所述治疗性质如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药代曲线，仅举几个例子。本专利技术涉及式I的异羟肟酸酯以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物， 式I，其中R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；R2是-SF5；-O-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；-S(O)2-CF3；-S(O)-烷基；-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；-S(O)2-芳基；-S(O)-芳基；-S-芳基；-S(O)2-苄基；-S(O)-苄基；或-S-苄基；及其药用盐。本专利技术的一个实施方案涉及式I的异羟肟酸酯和它们的(R)-和(S)-对映异构体以及外消旋物，其中R2是-SF5；-O-CF3；-O-CHF2；-S(O)2-CF3；-S(O)-烷基；-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；-S(O)2-芳基；-S(O)-芳基；-S-芳基；-S(O)2-苄基；-S(O)-苄基；或-S-苄基；及其药用盐。按照本专利技术的化合物是组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的抑制剂并因此具有抗增殖活性。本专利技术的目的是式I化合物和它们的药用盐，非对映异构体，外消旋物和特别是它们的对映体形式，所述化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病或制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以下提及的疾病和病症。可以用这些化合物或药物治疗的肿瘤的实例有结肠癌、乳腺癌(包括晚期乳腺癌)、肺癌(例如，腺癌和包括非小细胞肺癌)，前列腺癌(包括晚期疾病)、胰腺癌、淋巴样谱系的造血肿瘤(例如，急性淋巴细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓发育不良综合征(MSD)，间充质源性肿瘤，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，胶质瘤，良性皮肤肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。在这里使用的术语“烷基”意思是一种饱和直链或支链烃基，含有从1到6，优选从1到3个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选地被一个或数个卤素原子取代，所述卤素原子如氯或氟，优选氟。取代的烷基基团的实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和全氟乙基。在这里使用的术语“卤素”指氟，氯和溴，优选氟和氯。在这里使用的术语“芳基”表示可以任选地被以下各项取代1-3次的苯基烷基，卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH，或-O-烷基，优选烷基或卤素。烷基和卤素如上所定义；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。在这里使用的术语“苄基”表示-CH2-苯基，其中所述苯基可以任选地被以下各项取代1-3次烷基，卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH，或-O-烷基，优选烷基或卤素。烷基和卤素如上所定义，所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。在式I的化合物中，R1优选为甲基，乙基或三氟甲基，特别是甲基。另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲亚磺酰基和三氟甲基磺酰基，特别是三氟甲氧基和三氟甲硫基。本专利技术的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”指常规的酸-加成盐或碱-加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性能，并由合适的、非毒性的有机或无机酸，或有机或无机碱形成。酸-加成盐的例子包括源自无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，和那些源自有机酸，如对甲苯磺酸酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，等等的那些。碱加成盐例子包括源自铵，钾，钠和季铵氢氧化物，例如，氢氧化四甲铵的那些。药物化合物(也就是一种药物)的化学改性成盐是药物化学家公知的技术，以得到化合物改进的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和溶解性。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)，或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。本专利技术的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是甲基。本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是-O-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次；和-S-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次。本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是甲基；并且R2是-O-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次；和-S-烷基，其中所述烷基基团被氟取代1-3次。本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是-SF5；-O-CF3；-O-CHF2；-S(O)2-CF3；-S(O)-烷基；或-S-烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次。本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是-S(O)2-芳基；-S(O)-芳基；-S-芳基；-S(O)2-苄基；-S(O)-苄基；或-S-苄基。本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是-OCF3；-SCF3；或-SCH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，　　　　＊＊＊　　式Ⅰ，　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；　　　　Ｒ↑［２］是－ＳＦ↓［５］；　　　　－Ｏ－烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；　　　　－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＣＦ↓［３］；　　　　－Ｓ（Ｏ）－烷基；　　　　－Ｓ－烷基；所述烷基基团被卤素任选地取代一次或数次；　　　　－Ｓ（Ｏ）↓［２］－芳基；　　　　－Ｓ（Ｏ）－芳基；　　　　－Ｓ－芳基；　　　　－Ｓ（Ｏ）↓［２］－苄基；　　　　－Ｓ（Ｏ）－苄基；或　　　　－Ｓ－苄基；　　　　及其药用盐以及（Ｒ）－和（Ｓ）－对映异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G费尔蒂希，F赫廷，M克尔纳，M库比斯，A林贝格，U赖夫，U蒂贝斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]