一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。具体地，本发明专利技术涉及式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其可药用盐。本发明专利技术的化合物能够有效地调节CLA-1的活性和/或水平，具有作为防治心脑血管疾病（例如动脉粥样硬化）等药物的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。
技术介绍
心脑血管疾病是当今我国和世界发达国家发病率最高的疾病，其致死致残率高居各类疾病之首，而动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是心脑血管疾病的主要病理基础。脂质代谢紊乱尤其是胆固醇代谢紊乱是公认的主要危险因子。据WHO预测，到2020年因心血管疾病而引起死亡的人数将增加到约250万/年，其中大多直接与血脂异常有关。在过去十多年间，在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平、减少与心血管疾病有关的症状和降低重大心血管事件的风险中,他汀类药物都表现出重要作用。此类药物包括许多重磅炸弹级产品，如辉瑞公司(Pfizer)的阿托伐他汀(atorvastatin,立普妥,Lipitor)和默克 公司(Merck)的辛伐他汀(simvastatin,舒降之,Zocor)。但他汀类药物也仅能降低20% 一40% 的心血管事件(Brugts JJ, YetginT, Hoeks SE, et al. The benefits of statins inpeople without established cardiovascular disease but with cardiovascular riskfactors:meta-analysis of randomised controlled trials· BMJ，2009，338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人类健康的主要杀手。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低LDL-C的同时必须从预防和/或逆转AS的新的治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。长期的临床研究表明，高密度脂蛋白的胆固醇含量(HDL-C)与动脉粥样硬化的发生发展呈反向相关。HDL的抗动脉粥样硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的一个原因是HDL是胆固醇逆转运(reverse cholesterol transfer, RCT)的主要携带者。1996年Acton等发现肝细胞上的膜受体SR-BI可选择性摄取利用HDL-C中的胆固醇酯，第一次确认B族I型清道夫受体(Scavenger receptor classB type I, SR-BI)是具有功能的高密度脂蛋白受体(Acton SL, RigottiA, Landschulz KT, et al. Identification ofscavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science,I996，271 (5248) :518-520.)。人类SR-BI (hSR-BI)是作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的，所以又称为CLA-I (CD36and LIMPII Analogous-1 )。近年来，高密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用已成为研究热点，相关研究逐步揭示HDL受体介导的胆固醇逆转运机制使得外周组织中不便于调节和利用的的胆固醇可以转运到肝脏进行处置代谢，进而可能使动脉粥样硬化脂质斑块的形成通过胆固醇的逆转运方式得到缓解甚至逆转。近年来的研究结果表明，SR-BI/CLA-1参与外周组织中胆固醇的流出和肝脏中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇逆转运的初始和终末步骤中都起着关键作用，被认为是发现新型心血管药物的潜在祀标(Acton SL, Kozarsky KF, Rigotti A. TheHDL receptor SR-BI: a new therapeutic target for atherosclerosis . Mol MedToday, 1999，5 (12):518-524)。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和大量的实验，发现了一类异羟肟酸类衍生物，并且惊奇地发现，这些化合物能够有效地调节CLA-I的活性和/或水平，具有作为防治心脑血管疾病(例如动脉粥样硬化)药物的前景。由此提供了下述专利技术本专利技术的一个方面涉及式I或式II所示的化合物，或其可药用 盐，权利要求1.式I或式II所示的化合物，或其可药用盐，2.根据权利要求I所述的化合物，或其可药用盐，其中， R和R’分别独立地选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基、苯丙基、以及取代的苯丙基。3.根据权利要求I或2所述的化合物，或其可药用盐，其中，其中所述取代基在苯环上的邻位、间位、或对位。4.根据权利要求I或2所述的化合物，或其可药用盐，其中， 所述卤素为氟、氯、溴、或碘，所述C1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基，所述Cm烷基氨基为二甲氨基或二乙氨基。5.根据权利要求I或2所述的化合物，或其可药用盐，其选自如下的化合物 己二酰苯胺异羟肟酸， 己二酰一3—氯苯胺异羟肟酸， 己二酰一4一氯苯胺异羟肟酸， 己二酰一 4-甲氧基苄胺异羟肟酸， 庚二酰苯胺异羟肟酸， 庚二酰2 —氯苯胺异羟肟酸， 庚二酰3 —氯苯胺异羟肟酸， 庚二酰4一氯苯胺异羟肟酸， 庚二酰4-甲氧基苄胺异羟肟酸， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺，N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{甲基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{乙基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{乙基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{乙基}苯甲酰胺， N-羟基-4-{乙基}苯甲酰胺，和 N-羟基-4-{乙基}苯甲酰胺； 或其可药用盐。6.权利要求I至5中任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤7.—种药物组合物，其包含权利要求I至5中任一项所述的化合物或其可药用盐；可选地，还包括药学上可接受的载体或辅料。8.权利要求I至5中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备调节CLA-I活性或CLA-I水平的药物或者调节血脂水平或总胆固醇水平的药物中的用途。9.一种在体内或体外调节CLA-I活性或CLA-I水平的方法，包括使用有效量的权利要求I至5中任一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。10.权利要求I至5中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗心脑血管疾病、抗炎、体重控制(减轻体重、维持体重)或者抗肿瘤的药物中的用途；具体地，所述心脑血管疾病选自动脉粥样硬化、高血脂症、高胆固醇血症、急性心肌梗死、脑卒中以及冠心病。全文摘要本专利技术属于医药化工领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。具体地，本专利技术涉及式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其可药用盐。本专利技术的化合物能够有效地调节CLA-1的活性和/或水平，具有作为防治心脑血管疾病(例如动脉粥样硬化)等药物的前景。文档编号A61P3/00GK102898332SQ201210260628公开日2013年1月30日 申请日期2012年7月25日 优先权日2011年7月25日专利技术者洪斌, 陈晓芳, 王丽, 杜郁, 贾晓健, 杨媛 申请人:本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其可药用盐，其中，R选自C6？12芳基、取代的C6？12芳基、C6？12芳氧基、和取代的C6？12芳氧基，n为0、1、2、或3；其中，R’选自C6？12芳基、取代的C6？12芳基、C6？12芳氧基、和取代的C6？12芳氧基，m为1、2、或3；所述的取代各自独立地为被选自卤素原子、C1？6烷基、C1？6烷氧基、氨基、和C1？6烷基氨基中的任意一个或多个取代基所取代。FDA00001927714300011.jpg,FDA00001927714300012.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：洪斌，陈晓芳，王丽，杜郁，贾晓健，杨媛，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：