氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种由结构式(I)表示的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了含有本发明专利技术化合物或其药物组合物在治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病中的用途，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和治疗硫氧还蛋白介导的疾病中的用途。本发明专利技术还提出该氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物及其衍生物的制备方法。针对现有HDAC抑制剂不具有抗肿瘤转移抑制作用的技术问题，本发明专利技术提出了一类新型的HDAC抑制剂，可用于抑制肿瘤的生长、转移和复发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类基于在氮原子拥有多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物的合成方法及其用途。含有本专利技术化合物或其药物组合物在治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病中的用途，作为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂在预防和治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病(如自身免疫性疾病、过敏和炎症)中的用途以及本专利技术氮原子多取代的芳香酰胺类化合物及其衍生物的制备方法。
技术介绍
基因有序调控是机体细胞维持正常功能的前提，涉及基因转录调控的表观遗传学的改变，包括组蛋白的修饰(例如乙酰化和去乙酰化)和DNA甲基化，在许多疾病(包括癌症等)的发病机理中都扮演着至关重要的作用。组蛋白的修饰是调控表观遗传现象的重 要分子机制之一，其乙酰化水平取决于一对功能相互竞争的蛋白酶-组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酸化转移酶(HDACs) (Jaenisch, R. et al. Nat Genet. 2003, 33Suppl,245-54)。一般来讲，HATs的功能是在核心组蛋白上乙酰化，导致组蛋白电性中和，呈现更为开放的、可转录的染色质活性结构；而冊八08的功能是去乙酰化和抑制转录，染色质乙酰化与去乙酰化的平衡的移动将导致基因表达模式的改变(Kurdistani，S.K. et al. Nat RevMol Cell Biol 2003，4(4)，276—84)。大部分组蛋白在肿瘤细胞中的乙酰化状态偏低，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因的有效表达。HDACs在多数肿瘤细胞中异常表达，HDAC抑制剂能使组蛋白乙酰化水平提高，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活一些抑癌基因的转录，导致肿瘤细胞的凋亡。同时，最近的研究还表明，HDAC抑制剂通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作用于细胞多条和细胞增殖、迁移、侵袭、分化等有关的信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。因此近年来HDAC抑制剂作为药物靶点的研究已取得显著进展。试验表明部分HDAC抑制剂既能选择性地抑制肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞分化和死亡，也能够增强在放疗和化疗药物在癌症治疗中的细胞毒效果，可望成为又一类全新的抗肿瘤治疗药物(Marks, P. A. et al. J Natl Cancer Inst 2000,92,(15)，1210-6)。目前已有两种小分子HDAC抑制剂SAHA和FK228被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，Zolinza (SAHA, vorinostat)于2006年被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) (Duvic, M. et al. Expert Opin InvestigDrugs 2007，16，(7)，1111-20)，用于当该病持续、恶化或在用其他药物治疗期间或之后复发之时。另外还有20种左右的小分子HDAC抑制剂处于临床研究的的不同阶段(临床III期、临床II期和临床I期)，有望在不久的将来被监管机构批准进入抗肿瘤药物市场，为相应癌症的患者带来福音。虽然HDAC抑制剂在组蛋白调控方面的作用已有一定程度的了解，对其研究也日益深入，有很多成果报道，但主要是用在抗肿瘤生长活性上，对肿瘤转移的抑制的报道相对较少。而肿瘤转移是导致癌症患者致死的首要原因，近来的研究还表明通过组蛋白修饰的基因表达调控不是HDAC抑制剂抗增殖作用的唯一原因，部分HDAC抑制剂还明显具有对癌细胞的杀伤作用。然而，肿瘤发生、发展的机制极其复杂，据统计，2010年，癌症已取代心脑血管疾病称为世界死亡人数最多的疾病。这些严峻的现实要求药物化学家与生物学家更加紧密合作，结合其它的作用机制的化合物，创造出结构更为新颖、活性更高、特异性更好和理化性质更好的抗肿瘤药物。本专利技术将通过结合抑制肿瘤细胞的迁移等方面的分子机制设计、合成结构新颖的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物。本专利技术立足于SAHA结构，引入抑制肿瘤细胞迁移的关键结构单元，设计和合成了一类氮原子多取代的芳香胺类化合物，深入研究后发现，本专利技术化合物不仅是一类广谱性的HDAC抑制剂，可以抑制恶性肿瘤的生长，同时更关键的是也能抑制恶性肿瘤的转移，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。另外，此类化合物还可以预防和治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病，包括自身免疫性疾病、过敏和炎症等等。
技术实现思路
本专利技术第一个目的是提供一类结构新颖的可作为HDAC抑制剂和具有抗肿瘤效果的氮原子多取代的芳香酰胺类化合物。本专利技术合成结构式如式(I)所示的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，由下述结构式(I)表示：其中，n＝0？8个CH2；和选自下列芳香基或杂环芳香基中的任意一个，包括单环芳香基、多环芳香基、多杂环芳香基；所述单环芳香基包括苯基，氮杂芳香基、硫杂芳香基、氧杂芳香基；所述多环芳香基和多杂环芳香基是指包含两个及两个以上的单环芳香基的基团；R1和R2独立选自下列基团中的一个或多个：氢、氨基、氰基、羟基、羟甲基、醛基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、胺基、芳香基、杂环芳香基、环烷氧基、环胺基、C2？C12烯基、C2？C12炔基、C3？C12环烷基、苄基、苯乙基、烷基羰基、C2？C12烯基羰基、C3？C12环烷基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷氧基羰基、芳香基羰基、杂环芳香基羰基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基；吗啉基；哌嗪基；酰胺基；烷酰基；X任意选择下列基团中的一个：亚甲基；NH；O；S；芳香基；杂环芳香基；ZBG为锌螯合基团，选自下列基团中的任意一个：羟肟酸、邻苯二胺基、取代巯基。FDA00001709058700011.jpg,FDA00001709058700012.jpg,FDA00001709058700013.jpg...

【技术特征摘要】
1.ー种氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，由下述结构式(I)表示2.根据权利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当ZBG为羟肟酸，其由下述结构式(II)表示3.根据权利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在干，当ZBG为羟肟酸，X为2-氨基嘧啶基时，其由下述结构式(III)表示4.根据权利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当ZBG为羟肟酸，X为亚甲基时，其由下述结构式(IV)表示5.ー种根据权利要求1-4中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香胺类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。6.ー种根据权利要求1-5中任ー项所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物与放射性、荧光基团或者生物素结合。7.ー种根据权利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括 3_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 3_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 4_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 4_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 7_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 6_ (N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 5-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)甲基こ酰巯酯 3-(N-(4-(I-苯氨基甲酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 3-(Ν-(4-(1-( ニこ基甲氨酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 6-(N-(4-(I-苯氨基甲酰基)こ基)苄基)-N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)羟肟酸 N1-(3-溴苄基)-N4- (2-氨基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4- (2-羟基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 2-(4-((N1-(2-氨基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴苄基)-N8- (2-羟基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-庚ニ酰胺 2-(4-((N1-(2-羟基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴苄基)-N4-苯肼基-N1- (2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-(丙基氨甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺 S-2-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)こ基こ酰巯酯 S-5-(N-(3-溴苄基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲酰基)戊基こ酰巯酯 N1-(4-(1-( ニ烯丙基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニこ基氨基甲酰基)苄基)-N4-羟基-N1- (2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニ异丙基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニ烯丙基氨基甲酰基)苄基)-N4-羟基-N1- (2-羟基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N8-羟基-N1-(2-羟基苯基)辛ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (2,4- ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (2，4- ニ甲氧基)庚ニ酰胺 N1-(4-(I-氧-I-(I-四氢吡咯基)2-丙基)苄基)-N4-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N4-羟基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N7-羟基-N1-(2-羟基苯基)庚ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)苄基)-N7-羟基-N1-Q-甲氧基苯基)庚ニ酰胺N1-(3-溴苄基)-N4-羟基-N1- (4-羟基-2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (2-羟基苯基)庚ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N6-羟基-N1- (2-甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴苄基)-N7-羟基-N1- (4-磺酰胺基苯基)庚ニ酰胺 3-((N1-羟基-N1-(2-羟基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，刘明耀，杨飞飞，张涛，易正芳，李静婕，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：