异羟肟酸化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及一类新的具有至少两种含芳基基团的异羟肟酸衍生物，其中至少一种为喹啉基、异喹啉基或苄基部分，通过亚甲基链连接到异羟肟酸基团。这类异羟肟酸化合物可用于治疗癌症，例如脑癌。这类异羟肟酸化合物也可以抑制组蛋白脱乙酰酶，并适用于选择性诱导终末分化和使细胞生长停滞和／或肿瘤细胞凋亡，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明专利技术的化合物用于治疗特征在于肿瘤细胞增殖的肿瘤患者。本发明专利技术的化合物也用于预防和治疗ＴＲＸ－介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，和用于预防和／或治疗中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病，例如神经变性性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
具有异羟肟酸部分的化合物已经显示了具有有用的生物活性。例如许多具有异羟肟酸部分的肽基化合物已知能抑制锌内肽酶家族的基质金属蛋白酶(MMPs)。MMPs在生理学和病理学的组织降解中均扮演了关键角色。因此，有抑制MMPs作用能力的肽基化合物显示了治疗或预防涉及组织分解和炎症的病症的功用。此外，具有异羟肟酸部分的化合物显示能抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)，至少部分基于异羟肟酸基团的锌结合特性。HDACs的抑制作用可以抑制基因表达，包括与肿瘤抑制相关的基因表达。组蛋白脱乙酰酶的抑制作用可导致组蛋白-脱乙酰酶介导的肿瘤抑制基因的转录抑制。例如，组蛋白脱乙酰酶的抑制作用可以提供用于治疗癌症、血液疾病例如血细胞生成和遗传相关性代谢疾病的方法。更具体地讲，转录调节是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。有一些证据表明组蛋白乙酰化作用和脱乙酰基作用是获得细胞中转录调节的机理(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。这些结果认为是通过改变组蛋白对核小体中螺旋DNA的亲和力引起染色质结构的改变而出现。已经鉴别出五种类型的组蛋白。组蛋白H2A、H2B、H3和H4在核小体中发现而H1是位于核小体之间的连接子。除了H1以外，每个核小体在其核心还含有两种类型的组蛋白，其在核小体结构的外部部分各自存在。可相信当组蛋白乙酰化过低时，组蛋白对DNA磷酸骨架有更大的亲和力。该亲和力使得DNA紧紧地结合至组蛋白且使得转录调节元件和机器无法进入DNA。乙酰化状态的调节通过两种酶复合物即组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间活性的平衡而出现。低乙酰化状态被认为抑制相关DNA的转录。该低乙酰化状态由包括HDAC酶在内的大的多蛋白复合物催化。特别是，HDACs已经显示了催化从染色质核心组蛋白除去乙酰基。在几种情况中已经显示了恶性表型的发展中涉及到HAT或HDAC活性的破坏。例如，在急性前髓细胞性白血病中，由PML和RARα融合产生的癌蛋白通过募集HDACs明显抑制特定基因的转录(Lin，R.J.等，Nature 391811-14(1998))。以这种方式，肿瘤细胞不能完成分化，导致白血病细胞系的过度增殖。美国专利第5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990号公开了异羟肟酸衍生物用于选择性诱导终末分化、细胞生长停滞或肿瘤细胞凋亡，这些内容通过引用而结合至本文。除了它们作为抗肿瘤药物的生物活性以外，最近已鉴定这些异羟肟酸衍生物可用于治疗或预防广泛的各种硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、氧化应激(oxidative stress)相关性疾病或以细胞过度增殖为特征的疾病(于2003年2月15日提交的美国申请第10/369,094号，其通过引用整体结合至本文)。此外，这些异羟肟酸衍生物已被鉴定可以用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病例如神经变性性疾病和用于治疗脑癌(参见，于2002年10月16日提交的美国申请第10/273,401号，其内容通过引用整体结合至本文)。在以上引用的美国专利中公开的含异羟肟酸的化合物辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)的HDAC抑制作用被认为如X-射线晶体学研究所证明那样通过直接与酶的催化位点作用而出现(Finnin，M.S.等，Nature 401188-193(1999))。并不相信HDAC抑制的结果对基因组具有广泛的效果，而是仅影响了基因组的一个小子集(Van Lint，C.等，Gene Expression 5245-53(1996))。由使用与HDAC抑制剂一起培养的恶性细胞系通过DNA微排列提供的证据显示其产物已被改变的基因数量有限(1-2％)。例如，培养中用HDAC抑制剂处理的细胞显示了依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制子p21的连续诱导(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 956791-96(1998))。该蛋白在细胞周期停滞中扮演了关键角色。HDAC抑制剂被认为通过促进在p21基因部位的组蛋白的高乙酰化状态，使得转录机器能进入该基因从而提高了p21的转录率。其表达没有被HDAC抑制剂影响的基因在局部相关组蛋白的乙酰化中没有显示出变化(Dressel，U.等，AnticancerResearch 20(2A)1017-22(2000))。此外，异羟肟酸衍生物例如SAHA具有诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和/或凋亡的能力(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，935705-5708(1996))。这些化合物以肿瘤细胞变成恶性能力的内在机制为靶，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量中并没有显示具有毒性(Cohen，L.A.等，Anticncer Research 194999-5006(1999))。鉴于含异羟肟酸部分化合物广泛的各种应用，开发具有提高特性例如提高效能或提高生物利用度的新异羟肟酸衍生物是非常需要的。专利技术简述本专利技术涉及一类新的异羟肟酸衍生物。在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物能抑制组蛋白脱乙酰酶并适用于选择性诱导终末分化和细胞生长停滞和/或肿瘤细胞凋亡，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本专利技术的化合物用于在患者中治疗癌症。本专利技术的化合物也用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫性、变应性和炎性疾病，和用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性性疾病。出人意料并令人惊讶地发现某些具有至少两种含芳基基团的异羟肟酸衍生物，其中至少一种为喹啉基、异喹啉基或苄基部分，通过亚甲基链连接到异羟肟酸基团，显示了提高的HDAC抑制剂活性。本专利技术涉及结构式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 在结构式I中，R1为取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，且n为3-10的整数。在一个特别的实施方案中，结构式I化合物中n为5。在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的杂芳基、苯基或萘基。在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的吡啶基、喹啉基或异喹啉基。在再一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的苯基。在一个特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基。在一个更特别的实施方案中，式I的R1为未取代的苯基且n为5。在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的吡啶基。在一个特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基。在一个更特别的实施方案中，未取代的吡啶基为β-吡啶基且n为5。在还另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为未取代的喹啉基。在一个特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基。在一个更特别的实施方案中，未取代的喹啉基为2-喹啉基且n为5。在另一个实施方案中，结构式I化合物中R1为取代或未取代的芳基烷氧基。在一个特别的实施方案中，结构式I中的R1为取代或未取代的苄氧基。在一个更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基。在一个还更特别的实施方案中，苄氧基为未取代的苄氧基且n为5。在一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在另一个具体的实施方案中，式I的化合物由以下结构表示 在还本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］为取代或未取代的芳基、芳烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基；且ｎ为３－１０的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布雷斯洛，TA米勒，S贝尔维德尔，PA马克斯，VM里雄，RA里夫金德，
申请(专利权)人：斯隆凯特林癌症研究所，纽约市哥伦比亚大学信托人，
类型：发明
国别省市：US[美国]