异羟肟酸衍生物制造技术

本发明专利技术公开可以用作药物的新的异羟肟酸衍生物，例如，式Ⅰ化合物，这些化合物可以例如用于抑制ＴＮＦ释放和治疗自身免疫和炎性疾病，例如，多发性硬化和风湿性关节炎，在式Ⅰ中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如说明书中所定义。本发明专利技术还提供了制备这些化合物、新的中间体以及含有这些化合物的药用组合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的异羟肟酸衍生物以及它们作为药物的用途，例如，在抑制基质金属蛋白酶(例如胶原蛋白酶)和抑制TNF生成中的用途，特别是用于治疗TNFα过量生成或过度应答介导的疾病或紊乱中的用途。本专利技术提供了式I化合物和它们药学上可接受的且可裂解的酯以及酸加成盐 其中R1为低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；X为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基、羟基、-OR5、SR5或-NR6R7，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，其中R5为氢、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，且R6和R7独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基；Z为-CH2-、-CHR8-、-O-、-S-或-N(R8)-，其中R8为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基、C4-C18芳基低级烷氧基羰基或C4-C18芳氧基羰基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基；A为氢、-CR10R11-Q-R12、-C(O)-Q-R12或-C(S)-Q-R12，其中R10和R11互相独立为H、低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C18杂环烷基或C4-C18芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代卤素、羟基、低级烷氧基、C3-C6环烷基-低级烷氧基或C4-C18芳基-低级烷氧基，Q为-NR8-、-S-或-O-，其中R8如上文定义，且R12为低级烷基C3-C8环烷基、C4-C18芳基、C4-C18芳基-低级烷基，每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C4-C18芳基或C4-C18芳基-低级烷氧基；R3和R4独立为H或低级烷基，且n为0或1。优选R1为H、低级烷基或C3-C8环烷基，每个均任选被优选下列取代基取代羟基、卤素、低级烷氧基或C4-C8芳基-低级烷氧基。为低级烷基的R1优选为C1-C4低级-烷基，例如甲基、乙基或丙基，如上文定义，可任选被取代，如被苯基-低级烷氧基取代，例如苄氧基甲基。为环烷基的R1优选为C3-C6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基，如上文定义，可任选被取代。X优选为卤素、氰基、卤代的低级烷基(例如三氟甲基)、低级烷基或低级烷氧基，低级烷基和低级烷氧基可以独立任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代，为卤素的X可以为氟、氯、溴或碘，且优选为氟或氯。为低级烷基的X优选为C1-C4低级烷基，例如甲基或乙基，如上文定义，可任选被取代。为低级烷氧基的X优选为C1-C4低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，如上文定义，可任选被取代。Z优选为-CH2-或-N(R’8)-，其中R’8为H、低级烷基、C4-C8芳基(任选被卤素取代)、低级烷氧基羰基或C4-C8芳氧基羰基。为-N(R′8)-的Z优选为 或 A优选为H或-C(O)-Q’-R12’，其中Q’为S或O且R12’为低级烷基、C3-C8环烷基、C4-C8芳基，每个任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C6环烷基、C4-C8芳基，R3和R4优选为H。n优选为1。因此，在优选的实施方案中，本专利技术提供了式II化合物和它们药学上可接受的且可裂解的酯以及酸加成盐 其中R1’为H、低级烷基或C3-C8环烷基，上述每个基团任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基或C4-C8芳基-低级烷氧基；X’为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基或低级烷氧基，上述每个基团任选被下列基团取代卤素、羟基或低级烷氧基；Z’为-CH2-或-N(R’8)-，其中R’8为H、低级烷基、C4-C8芳基(任选被卤素取代)、低级烷氧基羰基或C4-C8芳氧基羰基；A’为H或-C(O)-Q’-R12’，其中Q’为-S-或-O-且R12’为低级烷基、C3-C8环烷基、C4-C8芳基，每个任选被下列基团取代羟基、卤素、低级烷氧基、C3-C8环烷基或C4-C8芳基。在特别优选的式II化合物中，取代基R1’、X’、Z’、Q’和R12’如下述定义，且下述定义可以为独立或任何它们合理的组合R1’为乙基、羟基甲基或苄氧基甲基。X’为卤素，例如氯或低级烷氧基例如甲氧基。Z′为-O-、 -CH2-或N-BOC。A’为H或-C(O)-Q”-R”12，其中Q”为O，且R”12为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丙基甲基、仲丁基、1，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、3-异丙氧基-丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、4-羟基-环己基、2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基、苄基、4-氟代苯基、2-羟基丙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、4-羟基环己基、1-苯基乙基、苯基、苯基乙基和2-羟基-丙基。本专利技术的酸性化合物的药学上可接受的盐为采用碱生成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐(如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐)以及铵盐(例如铵、三甲-铵、二乙铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。类似的酸加成盐(例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲烷磺酸、马来酸)也可以提供碱基团(例如吡啶基)以形成结构的一部分。药学上可接受的酯为，如酯衍生物，所述酯可以通过溶剂分解或在生理条件下转化为式I的游离羧酸。所述酯为例如低级烷基酯(如甲基或乙基酯)、羧基-低级烷基酯(例如羧基甲酯)、硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。取决于取代基的性质，式I和II化合物可以具有一个或多个不对称碳原子。由此形成的非对映异构体和对映异构体均包括在本专利技术中。然而，例如为用作本专利技术的所述药物，优选式I和II化合物以纯或基本纯的差向异构体形式提供，例如所述化合物的含量至少为90％，例如优选至少为95％的单一差向异构体(即包含小于10％、例如优选小于5％的其它差向异构体形式)。优选式I’和式I”化合物 其中各符号如上文定义。在本说明书全文中，术语具有下列给出的定义在描述有机基团或化合物时，术语“低级”用来定义化合物或基团，它们是支链或直链的，具有多至且包括7个、优选多至且包括4个以及(为直链)1个或2个碳原子。低级烷基基团为支链或直链且包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的基团。低级烷基代表，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或异丁基。低级烷氧基(或烷基氧基)基团优选含有1-7个碳原子，优选1-6个碳原子，且代表例如乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基，优选甲氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。卤素(卤代)优选代表氯或氟，但也可以为溴或碘。芳基代表碳环或杂环芳基。碳环芳基代表单环、双环或三环芳基，例如苯基或被1、2或3个上文定义的基团单-、二-或三-取代的苯基。优选的碳环芳基为萘基、苯基或如上文定义被单-或二取代的苯基。杂环芳基代表单环或双环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、它们药学上可接受的且可裂解的酯或酸加成盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］为低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］杂环烷基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基，上述每个基团均相互独立，任选被 下列基团取代：羟基、卤素、低级烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基－低级烷氧基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷氧基；Ｘ为卤素、氰基、低级烷基、卤代的低级烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷基 、羟基、－ＯＲ↓［５］、ＳＲ↓［５］或－ＮＲ↓［６］Ｒ↓［７］，上述每个基团任选被下列基团取代：卤素、羟基、低级烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－低级烷氧基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷氧基，其中Ｒ↓［５］为氢、 低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］杂环烷基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基，且Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立为Ｈ、低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］杂环烷基或Ｃ↓［４］－ Ｃ↓［１８］芳基；Ｚ为－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨＲ↓［８］－、－Ｏ－、－Ｓ－或－Ｎ（Ｒ↓［８］）－，其中Ｒ↓［８］为Ｈ、低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］杂环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］ 芳基低级烷氧基羰基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳氧基羰基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代：卤素、羟基、低级烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－低级烷氧基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷氧基；Ａ为氢、－ＣＲ↓［１０］ Ｒ↓［１１］－Ｑ－Ｒ↓［１２］、－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｒ↓［１２］或－Ｃ（Ｓ）－Ｑ－Ｒ↓［１２］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］互相独立为Ｈ、低级烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］杂环烷基或Ｃ↓［４］－Ｃ ↓［１８］芳基，上述每个基团均相互独立，任选被下列基团取代：卤素、羟基、低级烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－低级烷氧基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷氧基，Ｑ为－ＮＲ↓［８］－、－Ｓ－或－Ｏ－，其中Ｒ↓［８］如上文定义， 且Ｒ↓［１２］为低级烷基Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１８］芳基－低级烷基，每...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P扬泽，W米尔茨，U诺伊曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]