异羟肟酸类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及感染相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及通式Ⅰ的结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。所述衍生物及其组合物具有抗菌性能。其中，各基团定义如说明书所述。

【技术实现步骤摘要】
异幾肟酸类衍生物及其用途技术领城本专利技术涉及感染相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的异羟肟酸类衍生物及其 制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为抗菌药物的用途。技术背景感染性疾病一直以来就是人类面临的最严重的问题之一，近十几年来，由于抗生素的广 泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，临床上迫切需要研究新的抗菌药物。肽脱甲跌酶(Peptide deformylase , PDF)细菌引发剂甲硫氨酰tRNA通过甲琉氨酰tRM转甲乾基醃(FMT)的修 饰生成甲酰甲碟氨酰tRM，然后在甲酰曱硫氨酰酸(f-met)与新生成的多肽的N-端引入甲 耽基，随后经多肽脱甲的阵(PDF或Def )去甲酖化生成N-甲4SL基多肽。由于PDF广泛 存在于病原徵生物体内，参与原核生物核糖体介导的蛋白质多肽合成转录过程，在原核生 物蛋白质合成与代谢过程中起着重要的调节作用(Mazzel，D.等，EMB0 J. 13 (4)， 914-923， 1994)， PDF被认为是最具潜力的抗菌药物的新的药物作用靶点，因此PDF 抑制剂可有效的用作广^h抗菌剂。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类放线酰胺菌素; D. V. Patel ，et al W0 9957097 (徵SICOR， INT. US);非肽 类;异羟將酸 ;肽搭类,其它。专利技术内吝本专利技术的一个目的是为了克服细菌的耐药问题，研制新型结构的抗菌药物，提供了具 有通式I结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐。4^专利技术的另一个目的^JI:供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。 本专利技术的再一个目的是提^有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的栽体、赋形剂或稀释刑的药用组合物，及其在抗菌方面的应用。现结合本专利技术的目的对本专利技术内^it行具体描述。本专利技术的通式i化合物具有下述结构式OHO\ ^ii^ /(CH2)n—R2N 、X^ H 入c i )其中，X为C(O)、 "CH广、S0或S0!; n为0-3;R,为Ul子，—C,-6絲，-(012)1-厂(:3-7环魏，以及被面素、鞋基、c,-6絲絲取 代的"Cn- (CH2) ,-rCw环g;R2为苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被C,-6烷基、卤素取代的C,-6烷基、C,-6 烷氧基、CN、 0H、 F、 Cl、 Br、 i、 CF3、 N(R， )2、 NHC0R， 、 N02、 C00R，等基团单取代至三取 代的苯基、綦基、芳香杂环、环状)^'其中，R，为H、 c,-6沈基、离素取代的c,-6坑基。本专利技术的化合物中R,为环状烷基时可含有1个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋 光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本专利技术的范围内。优选以下通式i化合物或其药学上可接受的盐，其中， X为:C(O)、 -CH厂、S0或S0,;n为0、 1、 2;R，为氣、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊 烷基、环己就基；被氣、氯、澳取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、&基、异;1基、环戊沈基、环己坑基；-ch厂环己烷、-( 12)2-环己烷、"ch广环戊烷、-(cho厂112为笨基、萘基、咪峻、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、嚷峻、吡唑、逸汾、吡咯、哒 唤、噢咬、吡*、嘛咬、四氩嚷汾、四氦呋喃、四氢噢喃、马啉、咪嚷、环己沈基、环已烯 烷基；以及被象、氣、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、絲、异戊基、甲lt^、乙絲、丙tt、 丁絲、异丁絲、甲跣基、乙耽基、丙iUMF取代基所取代的苯基、萘基、咪唑、吡啶、噪唑、异噁唑、呋喃、嚷唑、吡唑、嚷，分、吡咯、哒嚷、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢漆吟、四氢呋喃、四氢塞喃、马 淋、沐再优选的本专利技术通式I化合物如下 N-羟基-2--乙跌胺 N-幾基-2--乙耽胺 N-幾基-2-—乙耽胺 N-羟基-2--乙Sfe^ N-羟基-2-(2-甲IUMMNU^) - (丁基)乙耽胺 N-幾基-2--乙驗 N-幾基-2-(3， 4-二幾基辆酰基)-(丁基)-絲]-乙酰胺 N-幾基一2--乙紐 N-幾基—2-(2->##*絲)- (丁基)-#^]-乙酰胺 N-羟基-2-(对甲苯甲9L基)-(丁基)-氨基]-乙耽胺n-幾基-2—-乙耽胺 N-幾基-2--乙8^n-幾基-2--乙syfeN-幾基-2-(4-氣代M貌基)_ (环戊甲基)-氨基]-乙SUft N-羟基-2--乙8*^ N-幾基-2--乙SfeJfe n-羟基-2-(2-氯^UMW^)-(环戊甲基)-氨基]-乙iUfe N-幾基-2--乙8*^N-幾基-2--乙瞎 N-轻基-2--乙総 N-雍基-2--乙8*^ N-轻基-2--乙酖胺 N-羟基-2--乙驗 N-鞋基-2--乙St^ N-雍基-2--乙醜胺 N-鞋基-2--乙,N-轻基-2--乙SU^ N-幾基-2--乙耽胺本专利技术所ilii式I化合物通过以下步稞合成技术路线1:以(n )和(m)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呔喊、二氯甲烷、 三氯甲烷、乙酸乙醋、甲苯等溶媒中，^性的务降下，于5-"iC下，保温反应10-Wh; 经^4Mfc反应制备获得IV，碱性^是指通常使用的有M或无机碱，例如三乙胺、吡啶、 碳酸钠、破酸钟、氢氣化钠、甲醇钠和氬钠等.随后IV与耽氯类化合物(VI),在碱性的M 下经耽化制备获得V，或者IV与酸类化合物(VI),在DCC的条件下经羧合制备获得V。 V通 过幾辨酸化反应进行制备具有式(I)化合物，幾肟酸化的反应主要是通过加入氢氧化钾和盐 酸鞋胺，在乙醉或甲醉溶液中进行反应制备目标化合物，或者可以采用加入甲醇钠与盐酸羟 胺，在乙醇或甲醉溶液中进行反应制备目标化合物。<formula>formula see original document page 9</formula>技术路线2:以(n )和(IV)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、 三氣甲烷、乙酸乙豳、甲笨等溶媒中，^LSfe性的条件下，于5-"TC下，保温反应10-"h, 经跣化反应制备获得VH; VIL^械性的条件下，通itM;基化制备获得V; V通过羟肟酸化M 制备具有式(I)化合物。械性M是指通常使用的有M或无机减，例如三乙胺、吡啶、破酸钠、氢氣化钠、甲醉钠和氢钠等。羟肟酸化的反应合成条件与方案l相同。<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术所迷式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有lt^胺基,絲 可与械性物质(如械金属或械土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氩盐)反应，它们包括，但不限于氢氣化纳，氩氧化钟，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐， 钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有M如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本专利技术所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、 赋形刑或稀释刑共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、 注射刑等剂型本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｘ为：Ｃ（Ｏ）、－ＣＨ↓［２］－、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；ｎ为：０－３；Ｒ↓［１］为：氢原子，－Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－Ｃ↓［３－７］环碳烷，以及被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基氧基取代的－Ｃ↓［１－６］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－Ｃ↓［３－７］环碳烷；Ｒ↓［２］为：苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被Ｃ↓［１－６］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、Ｎ（Ｒ’）↓［２］、ＮＨＣＯＲ’、ＮＯ↓［２］、ＣＯＯＲ’等基团单取代至三取代的苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基。其中，Ｒ’为：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基。本专利技术的化合物中Ｒ↓［２］为环状烷基时可含有１个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本专利技术的范围内。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李祎亮，徐为人，汤立达，张士俊，王玉丽，周娜，刘巍，代孔恩，孟凡翠，石方牛，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]