本发明专利技术涉及新型含异羟肟酸的氨基酸衍生物，该衍生物用于治疗发炎、炎症和免疫疾病；用于降低血糖；血清胰岛素、游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯含量；和用于治疗或预防代谢性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型含异羟肟酸的氨基酸衍生物。
技术介绍
本专利技术涉及用于治疗免疫疾病或炎症的组合物，特别是用于治疗由细胞因子介导的疾病。免疫系统的主要成员为巨噬细胞或抗原呈递细胞，T细胞和B细胞。巨噬细胞为重要的炎症介质，并为T细胞/刺激和增殖提供必要的“帮助”作用。例如，巨噬细胞产生细胞因子IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α，这些都是潜在的促炎症分子。 TNF-α是由各种细胞产生的促炎症因子，其作为233-氨基酸26kDa膜结合的前体蛋白形式表达在细胞表面。TNF-α转换酶(TACE)蛋白水解性地断裂膜结合的TNF-α，产生成熟的、可溶的17kDa细胞因子，该因子以非共价结合三聚体形式存在。TNF-α的生物作用由两个膜结合受体介导，分别命名为p55和p75。如果TNF-α生成失调则会导致许多病症包括糖尿病、多发性硬化病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、颈椎性关节炎、类风湿性关节炎、慢性心力衰竭和其它可能的疾病。因此，TNF-α抑制剂可用于治疗多种疾病。 细胞因子IL-1β也参与炎症反应。该因子可刺激胸腺细胞增生、刺激纤维原细胞生长因子活性和刺激前列腺素从滑膜细胞中释放出来。细胞因子IL-1β含量升高或水平失调将导致多种炎症疾病和其它疾病，这些疾病包括但不限于阿尔茨海默尔病、成人呼吸窘迫综合症、过敏、哮喘、厌食症、动脉粥状硬化和由损伤、扭伤、创伤、外科手术、感染或其它疾病引起的疼痛及炎症。既然IL-1β的过量产生与多种疾病有关，因此人们希望能开发出一种能抑制IL-1β产生或抑制其活性的化合物。 IL-6参与免疫响应、造血和发炎过程。其为肝急性相反应的有效诱导物和下丘脑-垂体-肾上腺轴的强大刺激物，该下丘脑-垂体-肾上腺轴受糖皮质激素的负控制。IL-6能促进生长激素的分泌，但会抑制促甲状腺激素的释放。在一些炎症疾病中发现IL-6水平升高，且人们已经设计了通过抑制IL-6细胞因子亚族来提高类风湿性关节炎治疗效果的方案(Carroll等，Inflamm Res，471-7，1998)。此外，IL-6还在动脉硬化和冠心病的进一步发展中起到一定作用(Yudkin等，Atherosclerosis，148209-14，1999)。鉴于IL-6在某些疾病中的角色，人们希望能开发出抑制IL-6分泌的化合物。 IL-12为杂二聚体细胞因子，其由p40和p35亚基组成，具有蛋白免疫调节特性，主要由负责应答细菌产物和免疫信号的抗原提呈细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞释放。该因子可提高自然杀伤(NK)-介导的细胞毒性和诱导经由NK细胞和T淋巴细胞产生的干扰素-γ(IFN-γ)。IL-12在促进Th1免疫应答方面具有重要作用，这一点在体内和体外实验中都得到证实。已经发现，IL-12的抗体针对由Th1导致的免疫疾病的实验模型具有有益效果，这样的模型如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)模型和2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎模型和人炎症性肠病。 小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)为针对风湿性关节炎(RA)的实验模型，其可通过在DBA/1小鼠中通过用乳化在弗氏完全佐剂(FCA)中的异源II型胶原(CII)进行免疫而诱导。最近已经证明，当用CII免疫DBA/1小鼠时，IL-12可代替结核菌，会导致严重的关节炎，该疾病与经由体外CII刺激的脾细胞产生的IFN-γ量增大和胶原特异性IgG2a抗体应答的增加有关(Stern，A.S.，等，Proc.Natl.Acad.Sc.i，1990，87，6808)。通过给药抗IL-12MoAb来阻断IL-12是不能阻止CIA的发生的，但可明显地降低关节炎的严重性(Malfait，A.M.等.，Clin.Exp.Immunol.，1998，111，377-383)。 克罗恩病的特征为位于肠组织中的抗原提呈细胞产生的IL-12的增加和由肠淋巴细胞和巨噬细胞产生的干扰素-γ和TNF-α的增加(Fuss，I.J.等，J.Immunol.，1996，157，1261；Parronchi，P.，等，Am.J.Pathol.，1997，150，823；Plevy，S.E.等，J.Immunol.，1997，159，627)。这些炎症因子反之会诱导肉芽肿性发炎和导致肠壁增厚并使这些症状持续发展，这些症状也是克罗恩病的特征。在小鼠中，给药IL-12的单克隆抗体可使已经形成的结肠炎得到缓解，并且如果在结肠炎诱导时给药则可能防止炎症发生(Neurath，M.F.等，J.Exp.Med.，1995，182，1281)。抗IL-12也可预防和治疗在Th1介导的炎症模型中发生的继发性结肠炎，Th1介导的炎症模型如过表达人CD3ε基因的小鼠模型和白细胞介素-10缺乏的小鼠模型(Simpson，S.J.等，J.Exp.Med.，1998，187，1225)。 与IL-12相似，相关的异二聚体蛋白IL-23由p19和p40亚基组成。因此，直接对抗p40的人抗体可有效地阻断IL-12和IL-23的作用。IL-12和IL-23都是由活化的(成熟的)树突状细胞产生，而且它们对于促进1型细胞因子产生的原态和记忆T细胞的分化和增生是重要的。皮肤病变中表现出如下物质的过表达(1)活化的树突状细胞；(2)IL-23和IL-12；和(3)1型细胞因子产生的CD4+和CD8+记忆T细胞。因此，I1-23/I1-12的p40亚基在皮肤病治疗中是很有前景的治疗靶点。Walter及其同事(J.Exp.Med.，2001，193，339)已经证明了IL-12和IL-12p40的细胞源可经病毒性感染诱导，并且证明体内具有新的IL-12p40生成功能序列，该序列不依赖于IL-12p70或IFN-γ的作用，这些发现证明了表皮IL-12p40表达程序在哮喘中是异常的。 多发性硬化症(MS)为中枢神经系统(CNS)炎症性脱髓鞘疾病，全世界有约100万人感染该疾病。目前还没有治疗MS的方法。EAE/MS的发病机理复杂，其涉及巨噬细胞/小胶质细胞的活化，致脑炎Th1细胞的分化和CNS中炎症因子的分泌。白细胞介素-12主要是由巨噬细胞/小胶质细胞产生的，其在致脑炎Th1细胞的分化以及EAE和MS发病机理中具有重要作用(Nararajan，C.和Bright，J.J.，Genes andImmunity.，2000，3，59-70)。这说明IL-12在关节炎、多发性硬化症、哮喘、克罗恩病、炎症性肠病、皮肤病和相关自免疫疾病中扮演重要角色。 通过上述描述可知，尽管人们已经投入大量精力开发能抑制例如TNF-α、IL-1β、IL-6，IL-12，或其它与炎症或炎症疾病(如关节炎)有关的试剂的化合物，但目前仍需要开发出能有效治疗获抑制上述疾病的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及具有如下通式(I)的新型氨基酸衍生物 本专利技术也涉及制备上述新型化合物、它们的衍生物、立体异构体、它们药学上可接受的盐和含有它们的药物组合物的方法；其中A为5-18元芳基或杂芳基，包括但不限于取代或未取代的苯基、吲哚基和咪唑基；B代表环系，选自取代或未取代的5-18元芳基或5-6元饱和或不饱和的、含有1-4个杂原子的杂环，所述杂原子选自N、O和S；R1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物、其衍生物、立体异构体和其药学上可接受的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ代表取代或未取代的５－１８元芳基或杂环体系； Ｂ代表取代或未取代的５－１８元芳基或５－６元杂环； Ｒ↓［１］代表－ＯＲ↑［１０］；ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，各自独立地代表Ｈ、ＣＯＲ↑［１３］，选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基硫代、芳基硫代和杂环基；或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以一起形成杂环； Ｚ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１４］；当Ｚ代表Ｏ或Ｓ时，Ｒ↓［６］代表氢或选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基；当Ｚ代表ＮＲ↑［１４］时，Ｒ↓［６］代表Ｈ、羟基、经保护的羟基、氨基、选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、卤代烷基、烯基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基； Ｙ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１４］； ｎ为０－４的整数； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］可以相同或不同，代表氢、硝基、羟基、甲酰基、叠氮、卤素或选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卤代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基硫代、芳基硫代、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰和羧酸及其衍生物； Ｒ↑［１０］代表氢、选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基和反离子； Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同，并各自独立地代表Ｈ、选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、烯基和芳基，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与Ｎ一起可代表取代或未取代的单或二环饱和或不饱和环系，该环系可以含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子； Ｒ↑［１３］代表Ｈ、选自如下群组的取代或未取代的基团：烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基和芳烷氧基； Ｒ↑［１４］代表氢或烷基； Ｘ代表键接、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P内奥吉，D迪，A纳格，S内奥吉，B纳格，
申请(专利权)人：贝克塞尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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