用于治疗肥胖症及相关病症的新的氨基酸衍生物制造技术

提供了用于治疗病症（如肥胖症和免疫性疾病）的新的氨基酸衍生物。所述衍生物还用于降低高血糖病症中的血糖水平，并用于治疗相关病症（如体重增加，升高的游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯水平）以及由肥胖症加剧的其他病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的氨基酸衍生物、其立体异构体、水合物和药学可 接受的盐，以及含有这些物质的药学可接受的组合物。专利技术背景人类肥胖症是公认的健康问题，在美国约有8500万人在临床上被 认为是肥胖的。食物摄取量与机体在日常活动中所消耗的能量之间的 长期失衡是导致肥胖症的主要原因。过剩脂肪的累积结果使超重或肥 胖个体处于增加的疾病风险，所述疾病如脂类病症、2型外唐尿病、高血 压、偏头痛、冠心病、中风、骨关节炎、呼吸问题(如慢性阻塞性肺 疾病(COPD)和哮喘)、睡眠呼吸暂停和多种其^也代:浙疾病。长期治疗 和/或预防仍然难以获得成功。可通过采用々大食和行为矫正计划或通过 使用药物来部分反转或预防肥胖症。最广泛施用的获准药物是西布曲 明和赛尼可⑧(XENICAL )。西布曲明(MERIDIA )是用于治疗肥胖症的CNS活性治疗剂，其通 过作为去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制剂而发挥其效应。 西布曲明治疗适用于体重减轻，并与热量减少的饮食联合应用。西布 曲明禁用于控制差的高血压主体和具有心血管心脏病史的主体。奥利司他(Orhstat)(赛尼可@)通过作为胃和胰脂肪酶抑制剂来抑 制甘油三酯水解，减少脂肪酸吸收。奥利司他证明比单独的饮食治疗 更有效用于减轻体重，并改善总胆固醇、低密度脂蛋白、低密度脂蛋 白与高密度脂蛋白比例以及血糖控制。奥利司他的副作用包括脂溶性 维生素吸收不良和脂肪泻。正在临床评价关于减少人类肥胖的多种生物靶。大麻素受体1 (CB1)是一种G蛋白偶联受体，其通过影响大脑回馈系统来实现对食欲 的控制。正在开发Acomplm (利莫那班)( 一种选择性CB1内源性大麻 素受体拮抗剂)，用于治疗肥胖症。正在开发选择性5-鞋色胺(5HT2c) 激动剂APD356,用于治疗肥胖症。正在进行几种选择性|33激动剂的临床实验评价。卩3-肾上腺素能受 体主要存在于脂肪组织中。其介导多种代谢功能，如脂解作用、生热 作用和胃肠(GI)道运动。&激动剂提高棕色和白色脂肪组织的CAMP水平，因此导致激素敏感性脂肪酶的活化，并通过棕色脂肪组织中UCP的活化而增加脂肪酸氧化和热生成。正在研究来普汀在治疗人类肥胖症中的潜在作用。来普汀产生于 脂肪细胞，并以与脂肪组织量成比例的浓度而分泌。人类肥胖症通常 伴随高的来普汀水平。每日皮下注射重组来普汀在 一些肥胖个体中导 致作为脂肪量的体重减轻。神经细胞因子睫状节神经细胞营养因子(CNTF)的受体亚单位与来 普汀受体具有序列相似性。Axokine是改良的CNTF。已经表明CNTF 影响对来普汀治疗有抗性的啮齿类动物的食欲和体重。当皮下施用至 人时，CNTF显著影响食欲和体重。使用CNTF的潜在问题涉及剂量依 赖性地激活潜伏的单纯性疱渗感染。诱生型一氧化氮合酶(iNOS)介导的NO过量生成导致肥胖糖尿病 小鼠的胰岛素抗性(Pilon等，J Biol. Chem., 2004, 279, 20767-74)。 一氧化氮(NO)是介导几种不同生物学事件的自由基。 一氧化氮在免疫 系统、中枢神经系统和心血管系统的生理学和病理生理学中具有重要 作用。NO对分子氧、硫醇、过渡金属中心和其他生物靶的反应性使其 能够作用为信号传导分子。因此，NO控制多种生物学功能，并被认为 参与自身免疫和炎性疾病的发病才几制，所述疾病包括败血病、出血性 休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、多发性硬化症和胰岛 素信号传导途径的破坏(Kapur等，Diabetes, l997, 46, l691)。诱生型NOS(iNOS)由骨骼肌和脂肪中的炎性细胞因子诱导。iNOS 的表达在遗传和饮食肥胖模型的肌肉和脂肪中增加。野生型肥胖小鼠 中iNOS的诱导伴随肌肉中磷脂酰肌醇3-激酶的减少和胰岛素介导的 Akt激活。在NOS-2+肥胖小鼠中完全预防了这些缺点。这些发现提供 一些证据证明iNOS参与饮食诱导的肥胖症中肌肉胰岛素抗性的发展 (Perreault和Marette, Nature Med., 2001, 7， 113S)。有趣的是，发现 iNOS抑制剂不阻断大鼠中的佐剂关节炎(Fletcher等，J. Pharm. Exp. Ther., 1998, 284, 714)。肥胖相关性糖尿病还伴随细胞因子介导的急性期或应激反应，反 映为在肥胖人类主体和几种肥胖症动物模型中增加的促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-a和白介素(IL)-6的系统和组织浓度(Hotamisligil和 Spiegdman, Diabetes, 1994, 43, 1271)。 TNF-oc可能是肥胖症中的胰 岛素抗性调节剂，因为其干扰骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素作用和信 号传导。据报道，其他炎性细胞因子如IL-1、 -6和干扰素(IFN)i也在 培养的脂肪细胞中抑制胰岛素信号传导。细胞核激素受体PPAR的激动剂在肥胖糖尿病^^莫型中显示强的体 重增加。这些化合物导致成纤维细胞中的液体潴留和脂肪形成(脂肪积 聚)，并得到载满脂肪的脂肪细胞。已经推测PPARy拮抗剂(其特异性 阻断PPARy诱导的脂肪积聚)可用于治疗肥胖症(Mukherjee等，Mol Endo, 2000， 14, 1425)。发现一些激动剂也阻断3T3-L1成纤维细i包 中PPARy诱导的脂肪形成。专利技术概述本专利技术涉及通式(I)的新颖氨基酸衍生物本专利技术还涉及制备下述物质的方法式(I)化合物、其衍生物、立 体异构体、药学可接受的盐以及含有这些物质的药学组合物，其中…代表任选的键或者无键；A选自取代或未取代的5至18-元芳基或杂环基，包括但不限于苯 基、吲哚基和咪唑基；B代表选自取代或未取代的5至18-元芳基、5至6元饱和或不饱 和的杂环基的环系统，所述杂环基具有1至4个选自N、 O和S的杂 原子；R4代表-0R,其中R^代表氢、取代或未取代的选自烷基、烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基或抗衡离子的基团；NRUR12,其中R11和R12 可以相同或不同，并独立代表H、取代或未取代的选自烷基、烯基或 芳基的基团；或者R11和R12与氮一起代表取代或未取代的单环或双环 的饱和或不饱和的环系统，该环系统可含有一个或多个选自O、 S或N 的杂原子；R2和R3可以相同或不同，并独立代表H、 COR13、取代或未取代 的选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳 基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基或杂环基的基团；其 中R13代表H、取代或未取代的选自烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、 烷氧基或芳基烷氧基的基团；R4代表氢、取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基或 芳基烷基的基团；R5代表H、卣素、硝基、氰基、甲酰基、氨基、取代或未取代的 选自烷基、烯基、卣代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单烷 基氨基、二烷基氨基、烷酰基、羧酸或其衍生物的基团；Z代表O、 S或NR14,其中R"代表氢或烷基；当Z代表O或S 时，R6代表氩或取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、环 烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基的基团；当Z代表NR"时，R6代表 H、羟基、羟基保护基、氨基、取代或未取代的选自烷基、卣代烷基、 烯基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其衍生物、立体异构体、药学可接受的盐和药物组合物，其中　　　　－－－代表键或者无键；　　　　Ａ选自取代和未取代的５至１８－元芳基和杂环基；　　　　Ｂ代表选自取代和未取代的５至１８－元芳基、５至６元饱和和不饱和的杂环基的环系统，所述杂环基具有１至４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子；　　　　Ｒ↓［１］代表－ＯＲ↑［１０］或ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，并独立代表Ｈ、ＣＯＲ↑［１３］、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基或杂环基的基团；　　　　Ｒ↓［４］代表氢、取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基的基团；　　　　Ｒ↓［５］代表Ｈ、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氨基、取代或未取代的选自烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基和羧酸及其衍生物的基团；　　　　Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以相同或不同，并代表氢、硝基、腈、羟基、甲酰基、叠氮基、卤素或取代或未取代的选自烷基、烷氧基、酰基、环烷基、卤代烷基、氨基、肼、单烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基亚硫酰基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、氨磺酰基和羧酸及其衍生物的基团；　　　　Ｒ↑［１０］代表氢、取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基和抗衡离子的基团；　　　　Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以相同或不同，并独立代表Ｈ、取代或未取代的选自烷基、烯基和芳基的基团，或者Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与氮一起可代表取代或未取代的单环或双环的饱和或不饱和的环系统，所述环系统可含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子；　　　　Ｒ↑［１３］代表Ｈ、取代或未取代的选自烷基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基和芳基烷氧基的基团；　　　　Ｚ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１４］，其中Ｒ↑［１４］代表氢或烷基；当Ｚ代表Ｏ或Ｓ时，Ｒ↓［６］代表氢或取代或未取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基的基团；当Ｚ代表ＮＲ↑［１４］时，Ｒ↓［６］代表Ｈ、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、取代或未取代的选自烷基、卤代烷基、烯基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D迪，A纳格，B潘迪，P巴尔斯，P内奥吉，B纳格，
申请(专利权)人：贝克塞尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]