噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为HDAC抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术的目的是式（Ⅰ）的化合物，它们的药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的噻吩二羧酸衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物和它们的制备，以及这些化合物作为药学上的活性剂的应用。转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等，Blood 96(2000)1490-1495)。已经鉴定了几种结构类别的HDAC抑制剂，并且综述于Marks，P.A.，等，J.Nat.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO 98/55449，US 5,369,108，WO 01/38322，WO 01/70675，WO 02/22577，WO 03/011851，WO 03/066579，WO 03/075929，WO 03/076395，WO 03/076400，WO03/076401，WO 03/076421，WO 03/076422，WO 03/076430，WO 03/076438，WO 03/087066和WO 2004/013130报道烷酰基、亚烷基、亚链烯基、芳基、杂芳基、苄基、联芳基和异羟肟酸肉桂酯具有HDAC抑制活性。然而，仍然需要具有改善治疗性质的新化合物，所述治疗性质如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药代曲线，仅举几个例子。本专利技术涉及按照式I的噻吩二羧酸衍生物以及它们的(R)-和(S)-对映异构体和外消旋物， 式I，其中R1是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；V是亚苯基或亚杂芳基；Y是-O-；-O-CHR2-；-亚烷基-O-；-亚烷基-O-CHR2-；-NH-；-NH-CHR2-；-亚烷基-NH-；-亚烷基-NH-CHR2-；或-亚链烯基-；R2是烷基或氢；W是饱和碳环基团；饱和杂环基团；杂芳基基团；或取代的苯基基团，及其所有药用盐。按照本专利技术的化合物是组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的抑制剂并因此具有抗增殖活性。本专利技术的目的是式I化合物和它们的药用盐，非对映异构体，外消旋物和特别是它们的对映体形式，所述化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及这些化合物在控制或预防疾病或制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以下提及的疾病和病症。可以用这些化合物或药物治疗的肿瘤的实例有结肠癌、乳腺癌(包括晚期乳腺癌)、肺癌(例如腺癌和包括非小细胞肺癌)，前列腺癌(包括晚期疾病)、胰腺癌、淋巴样谱系的造血肿瘤(例如，急性淋巴细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤)，骨髓性白血病(例如，急性髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓发育不良综合征(MSD)，间充质源性肿瘤，黑素瘤，畸胎癌，成神经细胞瘤，胶质瘤，良性皮肤肿瘤(例如角化棘皮瘤)，肾癌，卵巢癌，膀胱癌和表皮癌。在这里使用的术语“烷基”意思是一种饱和直链或支链烃基，含有从1到6，优选从1到3个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。如果所述烷基被一个或数个卤素原子任选地取代，它优选被氯和氟、特别是氟取代。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。在这里使用的术语“卤素”指氟，氯和溴，优选氟和氯。术语“亚杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二-环芳环，其含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，其余环原子是碳原子。这些亚杂芳基可以任选地被烷基取代一次或两次，所述烷基如上定义，优选甲基。这些亚杂芳基的实例有噻吩二基，异噁唑二基，吡咯烷基，甲基噻吩二基，呋喃二基，咪唑二基，吡啶二基，嘧啶二基，吡嗪二基，哒嗪二基，三嗪二基，吡唑二基，噁唑二基，甲基异噁唑二基，噻唑二基，异噻唑二基，噻二唑二基，噁二唑二基，三唑二基，苯并噻吩二基，吲哚二基，喹啉二基，异喹啉二基，苯并呋喃二基等，优选噻吩二基，异噁唑二基，吡咯二基，特别是噻吩二基，或特别是异噁唑二基。在这里使用的术语″亚烷基″是指饱和直链或支链、优选直链烃基，其含有1-5个、优选1-3个碳原子，如亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基；四亚甲基，五亚甲基，甲基亚甲基，甲基亚乙基(亚丙基)，乙基亚乙基，丙基亚乙基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，1-乙基三亚甲基，2-乙基三亚甲基。在这里使用的术语″亚链烯基″是指不饱和直链或支链、优选直链烃基，其含有2-6个、优选2-4个碳原子。这些″亚链烯基″的实例有1，2-亚乙烯基(亚乙烯基)，亚烯丙基，亚异丙烯基，1-亚丙烯基，2-甲基-1-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，2-乙基-1-亚丁烯基，3-甲基-2-亚丁烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基，3-亚戊烯基，4-亚戊烯基，4-甲基-3-亚戊烯基，1-亚己烯基，2-亚己烯基，3-亚己烯基，4-亚己烯基和5-亚己烯基。术语“饱和碳环基团”是指具有3-7个环原子的单环饱和烃环。这些饱和碳环基团可以任选地被如上定义的烷基(优选甲基)取代一次或两次。这些饱和碳环基团的实例有环丙基，环丁基，和环庚基，优选环戊基或环己基。术语“饱和杂环基团”是指具有5-6个环原子的饱和的单环烃环，环原子含有可达3个，优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且其余的环原子是碳原子。该饱和杂环基团可以被如上定义的烷基、优选被甲基任选地取代1-3次，优选1或2次。这些饱和杂环基团的实例有吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基或(2-，3-，或4-)哌啶基。术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子的一-或二环的芳族环，其含有可达到3个、优选1或2个杂原子，该杂原子独立地选自N，O或S，并且其余的环原子是碳原子。这些杂芳基可以被卤素，-CN，-C(O)OH，-C(O)CH3，-S-CH3，-NH2，-CH2NH2，-CH2OH或烷基，优选被烷基任选地取代一次或两次，其中烷基和卤素如上定义。这些杂芳基的例子有噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基等，优选噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基异噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基或吲哚基。术语“取代的苯基基团”是指被以下各项取代一次至三次的苯基烷基，卤素，-O-烷基，-S(O)2-烷基，-NH(烷基)或-N(烷基)2；其中烷基和卤素如上定义并且所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
按照式Ⅰ的化合物，＊＊＊式Ⅰ，其中Ｒ↑［１］是烷基，其任选地被卤素取代一次或数次；Ｖ是亚苯基或亚杂芳基；Ｙ是－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨＲ↑［２］－；－亚烷基－Ｏ－；－亚烷基－Ｏ－Ｃ ＨＲ↑［２］－；－ＮＨ－；－ＮＨ－ＣＨＲ↑［２］－；－亚烷基－ＮＨ－；－亚烷基－ＮＨ－ＣＨＲ↑［２］－；或－亚链烯基－；Ｒ↑［２］是烷基或氢；Ｗ是饱和碳环基团；饱和杂环基团；　 　杂芳基基团；或苯基基团，该苯基基团被以下各项取代一至三次：烷基，卤素，－Ｏ－烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基，－ＮＨ（烷基）或－Ｎ（烷基）↓［２］；其中所述烷基基团可以被一个或数个卤素原子任选地取代；及其所有药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G费尔蒂希，F赫廷，M克尔纳，M库比斯，A林贝格，U赖夫，U蒂贝斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]