本发明专利技术提供了氧化氮清除剂（例如，二硫代氨基甲酸酯）和药理活性剂（例如，ＮＳＡＩＤ）的轭合物。本发明专利技术的轭合物提供一类新型药理活性剂（例如，抗炎剂），该药理活性剂因修饰得到保护作用，使得副作用的发生大大降低。此外，当本发明专利技术轭合物解离时，除了自由的药理活性剂之外，还共生氧化氮清除剂（例如，二硫代氨基甲酸酯）因此本发明专利技术轭合物比未修饰的药理活性剂更有效，因为接触药理活性剂的细胞和组织受到保护，免受被诱发的氧化氮过度生成导致的潜在破坏作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
二硫代氨基甲酸酯与药理活性剂的轭合物及其使用的制作方法专利技术的领域本专利技术涉及一种新型轭合形式的药理活性剂及其制备方法和使用。在一个特殊方面，本专利技术提供了用药理活性剂治疗病症，同时降低氧化氮水平的方法。专利技术的背景尽管现代药学技术时代已经来临，但是许多药仍然具有不近人意的毒性，这种毒性常常限制了药的治疗能力。例如，虽然非类固醇性抗炎药(NSAID)是一类广泛用于治疗发炎、疼痛和发烧的化合物，但是NSAID(如乙酰水杨酸、对异丁基苯异丙酸和苯酮苯丙酸)能引起胃肠溃疡，这种副作用对NSAID的使用起到了很大的限制作用(例如，参见，J.L.Wallace，Gastroenrol.1121000-1016(1997)；A.H.Soll等，Ann Intern Med 114307-319(1991)；和J.Bjarnason等)，Gastroenterol.1041832-1847(1992))。NSAID有两种主要的致溃疡作用(1)对胃肠道上皮的局部刺激作用和(2)对胃肠前列腺素合酶合成的抑制作用。近几年来，人们已经尝试了许多策略，用以设计和研制能减少损害胃肠道的新的NSAID。然而，这些努力大部分不成功。例如，设计降低NSAID的局部刺激作用的肠包衣或缓释制剂已经表明在临床上减少明显副作用的发生率是无效的。(例如，参见，D.Y.Graham等，Clin.Pharmacol Ther.3865-70(1985)；和J.L.Carson，等，Arch.Intern.Med.，1471054-1059(1987))。乙酰水杨酸和其它NSAID通过对环氧合酶(COX)的抑制，因而阻碍前列腺素的合成而起到药理作用已得到普遍认可(例如，参见，J.R.Van Nature，231232-235(1971))。有两类COX酶，即COX-1和COX-2。COX-1在构成上表达于许多组织，包括胃、肾，和血小板，而COX-2仅表达于发炎部位(例如，参见，S.Kargan等.Gastroententerol.111445-454(1996))。来源于COX-1的前列腺素起到许多生理作用，包括保持胃粘膜的完整。研制只抑制COX-1，而不影响COX-1活性的NSAID，已做过许多尝试(例如，参见，J.A.Mitchell等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9011693-11697(1993)；和E.A.Meade等，J.Biol.Chem.，2686610-6614(1993))。目前市场上至少有两种NSAID(即，萘丁美酮和etodolac)对COX-2显示出明显的选择性(例如，参见，E.A.Meade，前面已引用；和K.Glaser等，Eur.J.Pharmacol.281107-111(1995))。这些药已经显示出其胃肠毒性比市场上其它NSAID要低。在令人振奋的临床和试验数据的基础上，具有高度选择性COX-2抑制剂的研制似乎是研制新一代抗炎药的合理策略。然而，COX-1和COX-2的生理功能并不总是能完全确定的。因此，就有这样的可能性，即由于COX-1表达而产生的前列腺素酶也会促使发炎、疼痛和发烧。另一方面，由COX-2产生的前列腺素酶已显示出重要的生理功能，包括阵痛的引发和持续与对骨再吸收的调节作用(参见，例如，D.M.Slater等，J.Immunol.156758-764(1996))，因此，对这一途径的阻碍作用并不总是有益的。考虑到这几点，高选择性的COX-2抑制剂可能产生上述的额外副作用，以及常见于标准NSAID的副作用，因此这样的抑制剂可能不是人们所希望的。自从蒽环类抗生素如阿霉素普遍用作抗肿瘤剂以来，人们在研制减少由蒽环类抗生素诱导的急性和慢性心肌病但保持这一化合物的疗效方面也做了相当大的努力。心肌病的分子机理归结于细胞内的铁蛋白质的铁的阿霉素诱导释放，从而导致阿霉素-铁络合物的形成。阿霉素-铁络合物产生活性的氧种，引起DNA的分裂和缩合，磷脂膜的过氧化，细胞还原当量的耗尽，对线粒体呼吸的干预以及对细胞钙的体内平衡破坏(参见，例如Myers等，Science 197165-167(1977)；和Gianni等，Rev.Biochem.Toxicol.51-82(1983))。除了心肌病，阿霉素的服用会引起皮膜的刺激和脱发，粘膜炎(胃炎和食管炎)，静脉硬化和血液中毒和许多其它的局部与全身中毒。近来，已经证明ICRF-187(即，右旋甲基亚乙基双哌嗪二酮(dexrazoxane))对于除去蒽环类抗生素-铁络合物中的铁是有效的，因而防止癌症病人在接受阿霉素化学治疗时的心脏毒性(参见，例如，Kolaric等，Oncology 52251-5(1995))。但是，当与铁螯合时，铁-ICRF-187络合物自身也能通过芬顿(Fenton)反应有效地促进羟基的产生，从而导致对组织的氧化性损伤。(参见，例如，Thomas等，Biochem.Pharmacol.，451967-72(1993))。此外，因为ICRF-187是一种强螯合剂(其结构与乙二胺四乙酸类似)，它不仅螯合低分子量的铁，而且也螯合来自铁传递蛋白和铁蛋白中的铁，还有血浆铜蓝蛋白中的铜，因此有可能影响正常细胞铁的新陈代谢。于是，现有技术对于NSAID的变化形式和其它药理活性剂仍有需要，相对于药理活性剂如乙酰水杨酸、对异丁基苯异丙酸等引起的副作用而言，它们能够降低副作用的发生率。专利技术的简单描述依据本专利技术，提供了生理相容氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯(DC))与药理活性剂(例如，NSAID)的轭合物。本专利技术的轭合物提供一类新型药理活性剂(如，抗炎剂)，它们通过改变本说明书中记载的药理活性剂带来的保护作用，可使副作用发生率大大降低。最近已有证据表明NSAID的服用增量调节可诱导的氧化氮合酶的表达(参见，例如，B.J.R.Whittle等，Br.J.Pharmacol.，1162286-2290(1995))。已知由可诱导的氧化氮合酶产生的过量的氧化氮有助于粘膜的损伤(参见，例如，S.J.Middleton等，Lancet341456-466(1993)；和M.J.S.Miller等，Scand.J.Gastroenterol.，26411-16(1993))。当与铁(例如，细胞内的铁)螯合时，氧化氮清除剂(例如二硫代氨基甲酸酯-铁络合物)成为一种有效的氧化氮清除剂，它牢固地结合氧化氮并降低体内氧化氮水平。目前人们已认识到过量的氧化氮产生能够诱导COX-2的表达，进而加剧炎症的反应的连锁发作。因此，通过减少COX-2的表达，用氧化氮清除剂(例如二硫代氨基甲酸酯-铁络合物)除去一氧化氮能够降低由过量的COX-2水平带来的副作用。总之，依据本专利技术轭合物(例如，DC-NSAID)的有许多优点，包括(i)降低非类固醇性抗炎药的局部刺激。(ii)加强由于分子上净电荷的降低而导致的两种药的组织传递，尤其对于诸如乙酰水杨酸、双氯芬酸和对异丁基苯异丙酸，从而降低了要获得有效剂量而必须要传递的药量。(iii)螯合细胞内的自由铁离子，从而防止与铁有关的氧化损伤。(iv)抑制VCAM-1的表达，从而阻碍因服DSAID而引起的嗜中性粒细胞粘着到血管内皮，以及(v)除本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含以共价键连接到药理活性剂上的氧化氮清除剂的化合物。
【技术特征摘要】
US 1997-6-4 08/869,1581.一种包含以共价键连接到药理活性剂上的氧化氮清除剂的化合物。2.权利要求1的化合物，其中所述氧化氮清除剂是二硫代氨基甲酸酯。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物的二硫代氨基甲酸酯组分具有结构I，如下[R1R2N-C(S)-S-]XM+1，+2，+3(I)其中R1和R2各自独立地选自C1到C18的烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基、或者R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-、6-或7-元环、或者R1或R2是选自亚烷基、取代亚烷基、氧化亚烷基、取代氧化亚烷基、亚烯基和取代亚烯基的二价部分，其中述二价部分作为两种二硫代氨基甲酸酯结构的同一取代基，由此将述结构连接在一起形成一个双(二硫代氨基甲酸酯)体，其中R1和/或R2进一步含有供所说共价连接的位置，X为1或2，以及当X为1时，M为单价阳离子，或着当X为2时，M为生理相容的二价或三价过渡金属阳离子。4.权利要求3的化合物，其中R1和R2分别是C1到C12的烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或硫酰基，或者R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-、6-或7-元环，以及M＝Fe+2或者Fe+3。5.权利要求3的化合物，其中R1选自C2到C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基、以及R2选自C1到C6的烷基或取代烷基，或者R2与R1结合形成包括N、R2和R1的5-、6-或7-元环、以及M＝Fe+2。6.权利要求3的化合物，其中R1选自C2到C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、酰氨基或羟基，以及R2选自从C1到C4的烷基或取代烷基，或者R2与R1结合形成包括N、R2和R1的5-或6-元环、以及M＝Fe+2。7.权利要求2的化合物，其中所述二硫代氨基甲酸酯部分是肌氨酸二硫代氨基甲酸酯、亚氨二乙酸二硫代氨基甲酸酯、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二异丙基二硫代氨基甲酸酯、连糖二硫代氨基甲酸酯、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯或脯氨基二硫代氨基甲酸酯。8.权利要求3的化合物、其中所述二硫代氨基甲酸酯部分的R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-或6-元环。9.权利要求8的化合物，其中所述二硫代氨基甲酸酯部分是吡咯烷二硫代氨基甲酸酯或脯氨基二硫代氨基甲酸酯。10.权利要求8的化合物，其中所述化合物的二硫代氨基甲酸酯部分是L-脯氨基二硫代氨基甲酸酯。11.权利要求1的化合物，其中所述共价键选自酯键、二硫键、酰胺键、醚键、硫醚键、亚胺键、硫酸酯键、磺酸酯键、磷酸酯键、碳酸酯键、O-配糖键和S-配糖键。12.权利要求1的化合物，其中所述共价键是酯键。13.权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖青山，
申请(专利权)人：麦地诺克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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