取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法技术

本发明专利技术涉及可降低哺乳动物体内ＴＮＦα水平的取代的２－（２，６－二氧哌啶－３－基）邻苯二甲酰亚胺和１－氧－２－（２，６－二氧哌啶－３－基）异二氢吲哚，其中典型的例子是１－氧－２－（２，６－二氧－３－甲基哌啶－３－基）－４，５，６，７－四氟异二氢吲哚和１，３－二氧－２－（２，６－二氧－３－甲基哌啶－３－基）－４－氨基异二氢吲哚。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代的2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚，通过服用这类化合物来降低哺乳动物体内肿瘤坏死因子α的方法，以及这样的衍生物的药物组合物。专利技术的背景肿瘤坏死因子α(TNFα)是主要由单核巨噬细胞对各种免疫刺激剂的应答而释放的细胞因子。将其施加于动物和人时，可引起炎症、发热、心血管影响、出血、凝血及类似于急性感染和休克状态所见的急性反应。因此，在很多疾病状态均可伴有TNFα产生过量或失控。这些疾病包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征{Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30,279-292(1990)}；恶病质{Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990)}和成人呼吸窘迫综合征，其中从ARDS患者肺呼出气中检出TNFα的浓度超出12,000 pg/mL {Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989)}.重组TNFα全身输注也导致ARDS中所见的改变ARDS{Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)}。TNFα似乎涉及骨吸收疾病，包括关节炎。当发作时，白细胞会产生骨吸收，资料提示TNFα与其发作有关{Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989).}在体内、外试验中还证明，TNFα通过刺激破骨细胞形成和激活，同时抑制成骨细胞的功能，从而刺激骨吸收和抑制骨生成。尽管TNFα可能涉及很多骨吸收性疾病，包括关节炎，但最令人非相信不可的与疾病的联系是肿瘤或宿主组织TNFα的产生与伴有高钙血症的恶性程度之间的关联{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。急性同种异型骨髓移植后，在移植物对宿主反应中，主要并发症伴有血清TNFα水平的提高{Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}。脑疟疾是伴有TNFα高血浓度的致死性超急性神经综合征，是疟疾患者中出现的最严重的并发症。血清TNFα水平与疟疾急性发作患者疾病的严重程度和预后直接相关{Grau等N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)}。已知巨噬细胞诱导的血管生成TNFα由TNFα介导。Leibovich等{Nature，329，630-632(1987)}在大鼠角膜和发育中的小鸡绒毛尿囊膜上证明，很低剂量的TNFα即引起体内毛细血管的形成，提示TNFα在炎症、伤口修复和肿瘤生长上是诱导血管生成的因素。TNFα的产生还与癌性疾病、特别是诱发肿瘤相关联{Ching等，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343和Koch，Progress in MedicinalChemistry，22，166-242(1985)}。TNFα还在慢性肺部炎症性疾病方面起作用。硅石颗粒的沉积导致矽肺，一种纤维变性反应引起的进行性呼吸衰竭疾病。抗TNFα抗体完全阻断硅石引起的小鼠肺纤维变性{Pignet等，Nature，344245-247(1990)}。在硅石和石棉沉着病导致纤维变性的动物模型上证明，血清和分离出的巨噬细胞中有高水平TNFα的产生{Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989)}。还有人发现，从肺类肉瘤病患者取出的肺泡巨噬细胞与从正常供体而来的巨噬细胞相比，该疾病自发性释放大量TNFα{Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)}。TNFα还与再灌注(称作再灌注损伤)后的炎症反应有关，是缺血流后组织损伤的主要原因{Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990)}。TNFα还能改变内皮细胞的性质，具有各种促凝血活性，如产生组织因子促凝血活性提高和抗凝血蛋白C途径的抑制，以及下调凝血调节蛋白的表达{Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎症活性，该活性与TNFα的早期产生(在炎症初期)使其更象是几种重要疾病(包括但不限于心肌梗塞、卒中和循环休克)中组织损伤的介质。特别重要的可以是TNFα诱导的粘合分子如细胞间粘合分子(ICAM)或内皮白细胞粘合分子(ELAM)在内皮细胞上的表达{Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)}。用抗TNFα单克隆抗体封闭TNFα已被证明对类风湿性关节炎{Elliot等，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145}和Crohn′s病{von Dullemen等，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135}有益。此外，现已知道，TNFα是轮状病毒复制包括HIV-1激活的潜在激活剂{Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto等，Blood 79，2670(1990)；Clouse等，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}。AIDS由人免疫缺陷病毒(HIV)感染T淋巴细胞而引起。至少有三种类型或三株HIV已被鉴定出来，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T细胞介导的免疫受损，受感染的个体出现严重的机会感染和/或异常新生物。HIV进入T淋巴细胞需要激活T淋巴细胞。其他病毒(如HIV-1和HIV-2)在T细胞激活后感染T淋巴细胞，这些病毒蛋白的表达和/或复制由这种T细胞激活所介导或维持。一旦被激活的T淋巴细胞感染了HIV，该T淋巴细胞必须继续维持激活状态，以使HIV基因表达和/或HIV复制。细胞因子，特别是TNFα，通过在维持T淋巴细胞活化上起作用而参与活化T细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制。因此，在HIV感染的个体上，诸如通过阻止或抑制细胞因子(值得注意的是TNFα)的产生来干扰细胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的淋巴细胞的维持。单核细胞、巨噬细胞和相关的细胞(如枯否氏细胞和胶质细胞)也参与HIV感染的维持。这些细胞象T细胞一样，是病毒复制的靶细胞，病毒复制的水平依赖于细胞的激活状态，{Rosenberg等，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances inImmunology，57(1989)}。细胞因子(如TNFα)已被证明在单核细胞和/或巨噬细胞上激活HIV复制{Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，阻止或抑制细胞因子的产生或其活性有助于限制HIV侵入T细胞。另外的研究将TNFα鉴定为体外HIV激活的共同因子，并提供了细胞的胞质本文档来自技高网...

【技术保护点】
２，６－二氧哌啶，选自如下物质组成的组：（ａ）下式所示化合物＊＊＊Ⅰ．其中：Ｘ和Ｙ中一个是Ｃ＝Ｏ，Ｘ和Ｙ中另一个是Ｃ＝Ｏ或ＣＨ↓［２］；（ｉ）Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地为卤素、１－４个碳原子的烷基或１－４个碳原子的烷氧基，或（ｉｉ）Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一为－ＮＨＲ↑［５］，其余的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］为氢；Ｒ↑［５］为氢或１－８个碳原子的烷基；Ｒ↑［６］为氢、１－８个碳原子的烷基、苄基或卤素；但有如下条件：如果Ｘ和Ｙ为Ｃ＝Ｏ，且（ｉ）Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一为氟或（ｉｉ）Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一为氨基，则Ｒ↑［６］不为氢；（ｂ）含一个氮原子的所述化合物的酸加成盐能被质子化。

【技术特征摘要】
US 1996-7-24 08/690,258;US 1997-5-30 60/048,278;US1.2，6-二氧哌啶，选自如下物质组成的组(a)下式所示化合物其中X和Y中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R1、R3和R4各自独立地为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一为-NHR5，其余的R1、R1、R3和R4为氢；R5为氢或1-8个碳原子的烷基；R6为氢、1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；但有如下条件如果X和Y为＝O，且(i)R1、R2、R3和R4之一为氟或(ii)R1、R2、R3和R4之一为氨基，则R6不为氢；(b)含一个氮原子的所述化合物的酸加成盐能被质子化。2.如权利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基，R6为甲基、乙基或丙基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4之一为-NH2，其余的R1、R2、R3和R4为氢，R6为甲基、乙基、丙基或苄基。4.如权利要求1所述的化合物，1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚、1-氧-2-(2，6-二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：GW马勒，DI斯特林，RSC陈，
申请(专利权)人：赛尔金有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]