1,2-二氢化茚或二氢吲哚衍生物及其制备方法和用途技术

Ａ－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｗ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的取代的１，２－二氢化茚或二氢吲哚化合物，其中Ａ是吲哚。这些化合物对Ｄ４受体具有高度的亲和性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及一类新的作用于多巴胺D4受体的取代的1，2-二氢化茚或二氢吲哚化合物。这些化合物是选择性的多巴胺D4配位体或者它们在多巴胺D4、5-HT受体和/或5-HT转运蛋白上具有结合作用。因此这些化合物可用于治疗某些精神病学和神经病学的疾病，包括精神病、抑郁症和焦虑症。本专利技术背景由DE专利申请号4414113已知与本专利技术的化合物相关的化合物，该专利描述部分4-(吲哚-3-基)-1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶类化合物。专利声称该化合物显示了5-羟色胺拮抗和激动活性，并且对在纹状体中的DOPA-蓄积具有作用。但是没有给出生物学数据。GB专利申请号2044254描述了部分1-(吲哚-3-基-亚烷基)-哌啶衍生物，其在哌啶环的3位或4位上由一个异吲哚或一个异喹啉环取代。专利声称这些化合物具有5-HT重摄取抑制活性并能作为抗抑郁药使用。此外，在WO专利申请号WO9421627、WO9421630和WO9421626中，将多种系列的吲哚基-或吲唑基甲基哌啶或哌嗪衍生物描述为选择性的多巴胺D4拮抗剂。但是没有给出数据。在克隆细胞系中由人多巴胺D4受体亚型的3H螺旋哌丁苯的替代试验中，据说该化合物仅给出低于1.5μM的Ki值。WO专利申请号95/33721涉及1-(1，2-二氢化茚甲基、二氢苯并呋喃基甲基或二氢苯并噻吩基(thiophenyl)甲基)哌啶、-四氢吡啶或哌嗪衍生物。此处公开的1-(1，2-二氢化茚)甲基化合物在6位上由含氨基的基团取代。该化合物与中枢5-HT受体，特别是5-HT1A和5-HT2A受体相互作用。据说某些所述化合物具有5-HT重摄取抑制作用。多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体家族，其被认为与精神抑制药的抗精神病作用有关。多巴胺D4受体主要位于除纹状体以外的脑区域(Van Tol等，Nature，1991年，350，610)。在纹状体中低水平的D4受体提示对多巴胺D4受体有选择性的化合物将没有锥体束外的活性，可用抗精神病药氯氮平为例来说明，其对多巴胺D4受体具有高亲和力并且没有锥体束外的副作用(Van Tol等，Nature，1991年，350，610)。也已报道在精神分裂症患者中多巴胺D4受体水平升高(Seeman等，Nature，1993年，365，441)。已知论及的化合物的各种作用，这些化合物是在不同的5-羟色胺受体亚型上的配位体。关于所述5-HT2A受体，其以前称作为5-HT2受体，下述作用已被报道抗抑郁作用和睡眠质量的改善(Meert，T.F.；Janssen，P.A.J.Drug.Dev.Res.1989年，18，119)。精神分裂症的违拗(negative)症状的减轻和在精神分裂症患者中由使用传统的精神抑制药而引起的锥体束外的副作用的减轻(Gelder，Y.G.，British J.Psychiatry，1989年，155期(增刊5，33))。最后，选择性的5-HT2A拮抗剂在偏头痛的预防和治疗中是有效的(Scrip Report；“偏头痛—当前研究和治疗的趋势”；PJB出版有限公司；1991年五月)。临床研究已经显示5-HT1A部分激动剂在焦虑性疾病的治疗中是有用的，如广泛性焦虑症、惊恐性障碍和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991年，41，11)。临床前期研究表明完全激动剂在上述提及的与焦虑有关的疾病的治疗中是有用的(Schipper，HumanPsychopharmacol.，1991年，6，S53)。在抑郁、冲动控制障碍和酗酒的治疗中，临床和临床前期均有证据支持5-HT1A部分激动剂的有益的作用(van Hest，Psychopharmacol.，1992年，107，474；Schipper等，Human Psychopharmacol.，1991年，6，S53；Cervo等，Eur.J.Pharm.，1988年，158，53；Glitz和Poh，Drugs 1991年，41，11；Grof等，Int.Clin.Psychopharmacol.1993年，8，167-172；Ansseau等，Human Psychopharmacol.1993年，8，279-283)。5-HT1A激动剂和部分激动剂抑制在雄性小鼠中的隔离-诱导的攻击行为表明这些化合物可能在攻击行为的治疗中是有用的(Sanchéz等，Psychopharmacology，1993年，110，53-59)。此外，已报道5-HT1A配位体在动物模型中显示了抗精神病的作用(Wadenberg和Ahlenius，J.Neural.Transm.，1991年，83，43；Ahlenius，Pharmacol.& Toxicol.，1989年，64，3；Lowe等，J.Med.Chem.，1991年，34，1860；New等，J.Med.Chem，1989年，32，1147；和Martin等，J.Med.Chem.，1989年，32，1052)。最近的研究也表明5-HT1A受体在氟哌啶醇-诱导的倔强症的5-羟色胺能调节中是重要的(Hicks，Life Science 1990年，47，1609，Wadenberg等，Pharmacol.Biochem.& Behav.1994年，47，509-513)，提示5-HT1A激动剂在由传统的抗精神病药如氟哌啶醇诱导的锥体束外的副作用的治疗中是有效的。5-HT1A激动剂在局部和大脑半球缺血的啮齿动物模型中已显示出神经保护的特性，因此，其在缺血性疾病状态的治疗中可能是有用的(Prehn，Eur.J.Pharm.1991年，203，213)。已公布的药理学研究表明5-HT1A拮抗剂在老年期痴呆的治疗中是有用的(Bowen等，Trends Neur.Sci.1992年，15，84)。5-HT重摄取抑制剂是熟知的抗抑郁药物。因此，多巴胺D4受体配位体是治疗精神病和精神分裂症阳性症状的潜在药物，并且在多巴胺D4和5-HT受体及/或所述5-HT转运蛋白上具有结合作用的化合物可能对在精神分裂症患者中其它的精神病症状如抑郁和焦虑症状的改善作用具有进一步的益处。5-HT1A和5-HT2A受体配位体和5-HT重摄取抑制剂在不同的抗焦虑和抗攻击作用预测的动物模型中(Perregaard等，抗焦虑药的进展。Current Opinionin Therapeutic Patents 1993年，1，101-128)和/或在其它精神障碍中的作用的预测模型中具有不同的活性，并且认为具有这种结合的5-羟色胺能作用是非常有益的。在神经病学和精神病学疾病，尤其是精神病的治疗中，具有多巴胺D4受体活性并也作用于5-HT受体的化合物和具有多巴胺D4受体活性并也对5-HT重摄取抑制作用的化合物被认为是一种新的治疗方法。本专利技术概述本专利技术的目的是提供具有多巴胺D4活性或在多巴胺D4受体、5-HT受体和/或所述5-HT转运蛋白上具有结合作用的化合物。现已发现部分取代的1，2-二氢化茚或二氢吲哚化合物在多巴胺D4受体上具有作用。此外，许多所述化合物与中枢5-羟色胺能受体，尤其与5-HT1A和/或5-HT2A受体相互作用，以及/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的取代的１，２－二氢化茚或二氢吲哚化合物或其药学上可接受的酸加成盐Ａ－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｗ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］＊＊＊其中Ａ是一个基团＊＊＊Ｙ是形成１，２－二氢化茚环的烃基团、形成二氢吲哚环的基团ＮＲ↑［１］或经由１－位连接形成二氢吲哚环的基团Ｎ；.Ｗ是一个键，并且ｎ＋ｍ是１、２、３、４、５或６；.Ｗ是ＣＯ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，ｎ是２、３、４或５，ｍ是０、１、２或３，条件是ｎ＋ｍ不大于６；或.Ｗ是Ｏ、Ｓ，ｎ是２、３、４或５，ｍ是０、１、２或３，条件是ｎ＋ｍ不大于６，并且条件是如果Ｙ是经由１－位结合形成二氢吲哚环的Ｎ，ｍ则是２或３；和如果Ｙ是经由２－位连接形成二氢吲哚环的ＮＲ↑［１］，ｍ则是１、２或３；从Ｘ发出的点线代表一个任选的键；当它不代表一个键时，Ｘ是Ｎ、ＣＨ或ＣＯＨ；当它代表一个键时，Ｘ是Ｃ；Ｒ↑［１］是.氢、Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、芳基、杂芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、杂芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、酰基、硫代酰基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基.Ｒ↑［１５］ＶＣＯ－其中Ｖ是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［１５］是Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、芳基或杂芳基；或.基团Ｒ↑［１６］Ｒ↑［１７］ＮＣＯ－或Ｒ↑［１６］Ｒ↑［１７］ＮＣＳ－其中Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］独立为氢、Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］烷（链烯／炔）基、杂芳基或芳基，或者Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］与它们所连接的Ｎ－原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氢吖庚因基团；并且Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、羟基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（链烯／炔）基、Ｃ↓［１－６］－烷基羰基、苯基羰基、卤素取代的苯基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基，或者Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］中的一个是基团－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，其中Ｒ↑［１３］是如Ｒ↑［１］所定义的，Ｒ↑［１４］是氢、...

【技术特征摘要】
DK 1996-12-20 1514/961.式I的取代的1，2-二氢化茚或二氢吲哚化合物或其药学上可接受的酸加成盐其中A是一个基团Y是形成1，2-二氢化茚环的烃基团、形成二氢吲哚环的基团NR1或经由1-位连接形成二氢吲哚环的基团N；·W是一个键，并且n+m是1、2、3、4、5或6；·W是CO、SO或SO2，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，条件是n+m不大于6；或·W是O、S，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，条件是n+m不大于6，并且条件是如果Y是经由1-位结合形成二氢吲哚环的N，m则是2或3；和如果Y是经由2-位连接形成二氢吲哚环的NR1，m则是1、2或3；从X发出的点线代表一个任选的键；当它不代表一个键时，X是N、CH或COH；当它代表一个键时，X是C；R1是·氢、C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基·R15VCO-其中V是O或S，R15是C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、芳基或杂芳基；或·基团R16R17NCO-或R16R17NCS-其中R16和R17独立为氢、C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、杂芳基或芳基，或者R16和R17与它们所连接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氢吖庚因基团；并且R2-R5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(链烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、C1-6-烷基羰基、苯基羰基、卤素取代的苯基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺酰基，或者R2-R5中的一个是基团-NR13R14，其中R13是如R1所定义的，R14是氢、C1-6-烷(链烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基-C1-6-烷基，或者R13和R14与它们所连接的N-原子一起形成基团其中Q是C＝O、C＝S或CH2；T是NH、N-烷基、S、O或CH2；和p是1-4；或者得自R2-R5的两个邻近基团可以连接并称为-(CH2)3-或-CH＝CH-NH-，因而形成一个稠合的5元环；R6-R9和R11-R12独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(链烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(链烯/炔)基、芳基、杂芳基、苯基羰基、卤素取代的苯基羰基、三氟甲基或C1-6-烷基磺酰基，或者得自R6-R9的两个邻近基团一起形成亚甲二氧基基团；R10是如上述R1所定义的；条件是当Y是CH2，W是一个键，n+m是1并且所述环经由1-位连接时，在6位的所述取代基R3或R4可能不是-NR13R14；2.权利要求1的化合物，特征在于Y是CH2。3.权利要求1的化合物，特征在于Y是形成二氢吲哚环的NR1或N。4.权利要求3的化合物，特征在于Y是NR1，并且所形成的二氢吲哚环是经由2-或3-位与(CH2)n-W-(CH2)m基团连接。5.权利要求3的化合物，特征在于Y是N，并且所形成的二氢吲哚环是经由1-位与(CH2)n-W-(CH2)m基团连接。6.权利要求2的化合物，特征在于A是经由2或3位与X连接的基团a)，或基团b)。7.权利要求6的化合物，特征在于A是经由2或3位与X连接的基团a)。8.权利要求2的化合物，特征在于A是经由4、5、6或7位与X连接的基团c)。9.权利要求3至5的化合物，特征在于A是经由2或3位与X连接的基团a)，或基团b)。10.权利要求9的化合物，特征在于A是经由2或3位与X连接的基团a)。11.权利要求3至5的化合物，特征在于A是经由4、5、6或7位与X连接的基团c)。12.权利要求1至11的化合物，特征在于X是CH。13.权利要求1至11的化合物，特征在于X是C。14.权利要求1至11的化合物，特征在于X是N。15.权利要求13的化合物，特征在于Y是形成二氢吲哚环的NR1或N，并且A是经由2或3位与X连接的基团a)。16.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由2位连接，并且A是经由3位连接的基团a)。17.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由2位连接，并且A是经由2位连接的基团a)。18.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由2位连接，并且A是基团b)。19.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由2位连接，并且A是经由4、5、6或7位连接的基团c)。20.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由1位连接，并且A是经由3位连接的基团a)。21.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由1位连接，并且A是经由2位连接的基团a)。22.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由1位连接，并且A是基团b)。23.权利要求2的化合物，特征在于1，2-二氢化茚是经由1位连接，并且A是经由4、5、6或7位连接的基团c)。24.权利要求4的化合物，特征在于二氢吲哚环是经由3位连接，并且A是经由3位连接的基团a)。25.权利要求4的化合物，特征在于二氢吲哚环是经由3位连接，...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK佩雷加尔德，B邦安德森，H佩德森，I米克尔森，R丹瑟尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]