吡咯并三嗪和嘧啶化合物制造技术

技术编号：476337 阅读：167 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）拮抗剂及其在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏有关的疾病和与神经病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应中的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术涉及通过给予某些[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪类、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食紊乱，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与精神病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应。本专利技术的背景促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的阿黑皮素原衍生的肽(POMC)的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80:4851(1983)；W.Vale等，科学213:1394(1981)]。除其在垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的、广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39:245(1983)；G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:39(1985)；E.B.De Souza等,J.Neurosci.5:3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫系统对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock,生理学述评69:1(1989)；J.E.Morley,Life Sci.41:527(1987)]。临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食紊乱中具...

【技术保护点】
式（５０）化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：＊＊＊式（５０）它们选自：其中Ｒ↑［３］为－ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＭｅ）（ＣＨ↓［２］ＯＭｅ），Ｒ↑［４ａ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｂ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｃ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｄ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｅ］为Ｍｅ的式（５０）化合物；其中Ｒ↑［３］为－ＮＨＣＨ（Ｅｔ）↓［２］，Ｒ↑［４ａ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｂ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｃ］为ＯＭｅ，Ｒ↑［４ｄ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｅ］为Ｈ的式（５０）化合物；其中Ｒ↑［３］为２－乙基哌啶－１－基，Ｒ↑［４ａ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｂ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｃ］为ＯＭｅ，Ｒ↑［４ｄ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｅ］为Ｈ的式（５０）化合物；其中Ｒ↑［３］为环丁基氨基，Ｒ↑［４ａ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｂ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｃ］为ＯＭｅ，Ｒ↑［４ｄ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｅ］为Ｈ的式（５０）化合物；其中Ｒ↑［３］为Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［４ａ］为Ｍｅ，Ｒ↑［４ｂ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｃ］为ＯＭｅ，Ｒ↑［４ｄ］为Ｈ，Ｒ↑［４ｅ］为Ｈ的式（５０）化合物； ...

【技术特征摘要】
US 1998-1-28 09/014,734;US 1998-1-28 09/015,001;US1．式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式式(50)它们选自其中R3为-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe),R4a为Me,R4b为H,R4c为Me,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(c-Pr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为-NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为OMe,R4b为H,R4c为OMe,R4d为Me,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为Me的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为OMe的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H, R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为F,R4c为OMe,R4d为H,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；基中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OME,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为Cl,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)2,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为环丁基氨基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Pr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)Bu,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为F,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,R4a为Me,R4b为H,R4e为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,R4a为Br,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物；和其中R3为N(Et)2,R4a为Me,R4b为H,R4c为OMe,R4d为OMe,R4e为H的式(50)化合物。2．式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式式(60)它们选自其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-乙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Bu,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Et)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH(CH3)CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Me,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)-CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为NHCH(CH3)CH2CH3,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为NHCH(cPr)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(CH2CH2OMe)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为NHCH(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Et)2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)CH2CH=CH2,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Et)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Pr)CH2cPr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Pr,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Et,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；其中R3为N(Me)Bu,Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：L何，P吉利干，R乔瓦特，AG阿尔瓦尼蒂斯，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]

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