新的三唑并(4,5-d)嘧啶化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了新的式（Ⅰ）三唑并（４，５－ｄ）嘧啶化合物，它们作为药物的用途、含有它们的组合物和它们的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供新的三唑并(4，5-d)嘧啶化合物，它们作为药物的用途、含有它们的组合物和它们的制备方法。血小板粘附和聚集为动脉血栓形成的起始事件。尽管所述血小板粘附于内皮下表面的过程在修复损坏的血管壁方面可起重要的作用，这样启动的所述血小板聚集能够促成重要的血管床的急性血栓闭塞，导致高发病率的事件例如心肌梗死和不稳定的心绞痛。血小板介导的闭塞或再闭塞也危及用于防止或缓解这些疾病的手术例如血栓溶解和血管成形术的成功。多种会聚途径导致血小板聚集。无论初始刺激物是什么，最后的常见的情况为通过使纤维蛋白原结合至膜结合位点，糖蛋白Ⅱb／Ⅲa(GPⅡb／Ⅲa)造成血小板交联。GPⅡb／Ⅲa的抗体或拮抗剂的高抗血小板效力通过它们干扰这个最后常见的情况来解释。然而，这种效力也可解释用这类药物时观察到的出血问题。凝血酶能够产生血小板聚集作用大大独立于其它的途径，但是，没有通过其它机理的先前的血小板活化，基本上定量的凝血酶不可能存在。凝血酶抑制剂例如肝素为高度有效的抗血栓药物，但是可再次产生过量的出血，因为它们作为抗血小板和抗凝血药物起作用(The TIMI 9aInvestigators(1994)，Circulation 90，第1624-1630页；The Global Use ofStrategies to Open Occluded Coronary Arteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90，第1631-1637页；Neuhaus K．L．等(1994)Circulation 90，第1638-1642页)。已经发现ADP作为血栓形成的关键介质起作用。ADP的关键性作用通过其它药物例如肾上腺素和5-羟色胺(5HT，血清素)将仅在ADP存在下产生聚集的事实得到支持。阿司匹林有限的抗血栓效力可反映这样的事实，即它仅阻断ADP的一个来源，其以血小板粘附随后血栓烷依赖的方式释放(参见例如Antiplatelet Trialists’Collaboration(1994)，Br．Med．J．308，第81-106页；AntiplateletTrialists’Collaboration(1994)，Br．Med．J．308，第159-168页)。阿司匹林对由其它来源的ADP例如损伤的细胞或在血湍流的情况下释放的ADP产生的聚集无作用。ADP诱导的血小板聚集由单独位于血小板膜上的P27-受体亚型介导。最近，已经显示对该受体的拮抗剂比其它的抗血栓药物提供更明显的改善。因此，需要寻找作为抗血栓药物的P27-拮抗剂。现在已发现一系列三唑并(4，5-d)嘧啶衍生物为P27-受体拮抗剂。因此本专利技术第一方面提供式(Ⅰ)化合物或者它们药学上可接受的盐或溶剂合物 其中R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8-环烷基、芳基或噻吩基，每一基团由一个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(其本身任选由一个或多个卤原子取代)的基团任选取代；R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C3-8环烷基，其中每一基团可由一个或多个选自的下列取代基任选取代卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基、C3-8环烷基、吡啶基或芳基(其中的后两个基团可由一或多个选自的下列取代基任选取代卤素、OR20、C(O)R11、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19、硝基、NR12R13、SR11、亚甲二氧基或由一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基)；R3和R4两者为羟基；R5为氢或C1-6烷基；R6为由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OR21、C3-6环烷基的基团任选取代的C1-6烷基。或者R6为C3-6环烷基，或者R6为-A-苯基或-A-吡啶基，其中每一个可由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OC1-6烷基、C3-6环烷基或亚甲二氧基的基团任选取代；或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成由C1-6烷基任选取代的5至7-元饱和环；A为键或C1-6烷基；R8为氢、C1-6烷基(其可由一个或多个卤原子任选取代)或芳基(其可由一个或多个选自卤素、硝基、C(O)R11、OR20、SR11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19的取代基任选取代)；R9为氢、C1-6烷基(其可由一个或多个卤原子任选取代)或芳基(其可由一个或多个选自卤素、硝基、C(O)R20、OR20、SR11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19的取代基任选取代)；R10为氢、C1-6烷基或C(O)C1-6烷基；R12和R13独立为氢、C1-6烷基或者与它们连接的氮原子一起形成4-至8-元环；R15为C1-6烷基或苯基；R11、R14和R16独立为氢或C1-6烷基；R17为C1-6烷基或苯基；R18和R19独立为氢、C1-6烷基或苯基；R20为氢、苯基或C1-6烷基(其可由卤素任选取代)；R21为氢或C1-6烷基，条件是当R21为H时，R5必须为C1-6烷基。无论单独或作为另一个基团的一部分，烷基基团可以为直链的或分枝的。芳基包括苯基和萘基。酰基包括C(O)C1-6烷基例如乙酰基和1-氧代丙基。R1适宜为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基或噻吩基，每一基团可由一个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(其可由一个或多个卤原子任选取代)的取代基任选取代。R1优选为C1-6烷基、噻吩基或三氟甲基苯基。R1更优选为甲基、丙基、丙烯基或噻吩基。R2适宜为C1-8烷基、C2-8链烯基或C3-8环烷基，其中每一基团可由一个或多个选自下列的取代基任选取代卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基、C3-8环烷基、吡啶基或芳基(其后两个基团可由一个或多个选自下列的取代基任选取代卤素、OR20、C(O)R11、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19、硝基、NR12R13、SR11、亚甲二氧基或由一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基。其中R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18和R19如上定义。R2优选为由苯基任选取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述苯基本身能够由卤素、OR8或C1-6烷基取代。R2更优选为由苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基或4-氟苯基任选取代的环丙基。R5适宜为氢或C1-6烷基；R6为由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OR21、C3-6环烷基的基团任选取代的C1-6烷基，或者R6为C3-6环烷基，或者R6为-A-苯基或-A-吡啶基，其中每一个可由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OC1-6烷基、C3-6环烷基或亚甲二氧基的基团任选取代；或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成由C1-6烷基任选取代的5至7-元饱和环。R5优选为氢和R6优选为环丙基、甲基环丙基、C1-6烷基、由卤素(优选为一个或多个氟原子)取代的C1-6烷基。R5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或者它们药学上可接受的盐或溶剂合物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、芳基或噻吩基，每一基团由一个或多个选自卤素、ＯＲ↑［８］、ＮＲ ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１１］或Ｃ↓［１－６］烷基（其本身任选由一个或多个卤原子取代）的取代基任选取代；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基或Ｃ↓［３－８］环烷基，其每一基团可由一个或多个选自卤素、ＯＲ↑［８］、Ｎ Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＳＲ↑［１１］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、吡啶基或芳基（其后两个基团可由一或多个选自卤素、ＯＲ↑［２０］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１５］、ＮＲ↑［１６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、硝基、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＳＲ↑［１１］、亚甲二氧基或其由一个或多个卤原子任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基的取代基任选取代）的取代基任选取代；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］两者为羟基；Ｒ↑［５ ］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］为由一个或多个选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、卤素、ＯＲ↑［２１］、Ｃ↓［３－６］环烷基的基团任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基。或者Ｒ↑［６］为Ｃ↓［３－６］环烷基，或者Ｒ↑［６］为－Ａ－苯基或－Ａ－吡啶基，其中每一个可由一个或多个选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、卤素、ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基或亚甲二氧基的取代基任选取代；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们连接的氮原子一起形成由Ｃ↓［１－６］烷基任选取代的５至７－元饱和环；Ａ为键或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基（其可由一个或多个卤原子任选取代）或芳基（其可由一个或多个选自卤素、硝基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、ＯＲ↑［２ ０］、ＳＲ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［１４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１５］、ＮＲ↑［１６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］的取代基任选取代）；Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基（其可由一个或多个 卤原子任选取代）或芳基（其可由一个或多个选自卤素、硝基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２０］、ＯＲ↑［２０］、ＳＲ↑［１１］、ＮＲ↑［１２］Ｒ...

【技术特征摘要】
SE 1998-2-17 9800458-3;SE 1998-10-26 9803669-21．式(Ⅰ)化合物或者它们药学上可接受的盐或溶剂合物 其中R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8-环烷基、芳基或噻吩基，每一基团由一个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(其本身任选由一个或多个卤原子取代)的取代基任选取代；R2为C1-8烷基、C2-8链烯基或C3-8环烷基，其每一基团可由一个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基、C3-8环烷基、吡啶基或芳基(其后两个基团可由一或多个选自卤素、OR20、C(O)R11、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19、硝基、NR12R13、SR11、亚甲二氧基或其由一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基的取代基任选取代)的取代基任选取代；R3和R4两者为羟基；R5为氢或C1-6烷基；R6为由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OR21、C3-6环烷基的基团任选取代的C1-6烷基。或者R6为C3-6环烷基，或者R6为-A-苯基或-A-吡啶基，其中每一个可由一个或多个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、OC1-6烷基、C3-6环烷基或亚甲二氧基的取代基任选取代；或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成由C1-6烷基任选取代的5至7-元饱和环；A为键或C1-6烷基；R8为氢、C1-6烷基(其可由一个或多个卤原子任选取代)或芳基(其可由一个或多个选自卤素、硝基、C(O)R11、OR20、SR11、NR12R13、NR14C(O)R15、NR16SO2R17、SO2NR18R19的取代基任选取代)；R9为氢、C1-6烷基(其可由一个或多个卤原子任选取代)或芳基(其可由一个或多个选自卤素、硝基、C(O)R20、OR20、SR11、NR12R13、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R布朗，G派劳德奥，B斯普林托尔佩，S托姆，P维利斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]