用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症和再狭窄以及血管生成和动脉粥样硬化的二环杂环化合物。我们发现了一组二环化合物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｄｋ）、生长因子介导的激酶和非受体激酶的强效抑制剂。该化合物易于合成并且可以通过各种途径、包括口服给药，具有足够的生物利用度以用于临床。本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，其中Ｚ是Ｎ或ＣＨ；Ｇ是Ｎ或ＣＨ；Ｗ是ＮＨ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［１］包括苯基和取代的苯基，Ｒ↑［２］包括烷基和环烷基，Ｒ↑［３］包括烷基和氢，Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］包括氢和烷基。本发明专利技术还提供了含有式（Ⅰ）化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶的二环杂环化合物，这些化合物可用于治疗细胞增殖性疾病例如血管生成、动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。相关技术的简要描述细胞周期激酶是与细胞周期调节有关的天然酶(Meijer L., “细胞周期蛋白依赖性激酶的化学抑制剂”，《细胞周期研究的进展》(Progress in Cell Cycle Research),1995；1:351-363)。典型的酶包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)cdk1(也称为cdc2)、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6和Wee-1激酶。已证实这些激酶的活性增加或暂时性的异常激活会导致人类肿瘤和其它增殖性疾病如再狭窄的发生。抑制cdk的化合物，无论是通过阻断细胞周期蛋白与其激酶配体的相互作用，还是通过结合来灭活激酶，均能够抑制细胞的增殖，因而可用于治疗肿瘤或其它异常增殖的细胞。已证实多种抑制cdk的化合物具有临床前和临床抗肿瘤活性。例如，flavopiridol是一种黄酮类化合物，已证实它是多种类型的乳腺癌和肺癌细胞的强效抑制剂(Kaur等，《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.),1992；84:1736-1740；《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.),1996；9:1143-1168)。已证实该化合物可以抑制cdk2和cdk4。Olomoucine[2-(羟基乙基胺)-6-苄基胺-9-甲基嘌呤]是一种cdk2和cdk5的强效抑制剂(Vesely等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.),1994；224:771-786)，已证实该化合物可以抑制国家癌症研究所(NCI)用来筛选新的癌症疗法的约60种不同的人肿瘤细胞系的增殖(Abraham等，《细胞生物学》(Biology of the Cell),1995；83:105-120)。此外，酪氨酸激酶是一类催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸向蛋白底物上的酪氨酸残基转移的酶。酪氨酸激酶是生长因子受体的一个固有部分，它是引起细胞增殖、分化和移行的生长因子信号转导的传播所必需的。生长因子受体还称为受体酪氨酸激酶(RTK)。生长因子或其关联受体的异常调节在增殖性疾病的进展中起重要作用。例如，成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)被认为是肿瘤促发的血管生成的重要介质。实体瘤依赖于从已存在的血管形成新的血管(血管生成)以滋养其生长并提供转移的导管。因此，FGF和VEGF RTK以及其它酪氨酸激酶的抑制剂是预防和治疗依赖于这些酶的增殖性疾病的有用药物。尽管已取得了一些进展，但仍在继续寻找口服有效的用于治疗各种人类肿瘤和其它增殖性疾病如再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、手术粘连、黄斑变性和动脉粥样硬化的小分子量药物。专利技术概述本专利技术提供了可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和子宫内膜异位的二环杂环化合物。我们发现了一组二环嘧啶类似物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和酪氨酸激酶的强效抑制剂。该化合物易于合成并且可以通过各种途径、包括口服和胃肠外给药，而且毒性很低或没有毒性。本专利技术的化合物是式Ⅰ化合物及其可药用盐 其中虚线表示选择性的双键；Z是N或CH；G是N或CH；W是NH、S、SO或SO2；X是O、S或NR10；R1、R2和R10彼此独立地选自H、(CH2)nAr、COR4、(CH2)n杂芳基、(CH2)n杂环基团、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基和C2-C10链炔基，其中n是0、1、2或3，并且(CH2)nAr、(CH2)n杂芳基、烷基、环烷基、链烯基和链炔基选择性地被最多5个选自NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n杂芳基、羟基、烷氧基、苯氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、腈、硝基、杂芳氧基、T(CH2)mQR4、 C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4、T(CH2)mC(O)NR4R5或T(CH2)mCO2R4的基团所取代，其中，各m彼此独立地是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5、NR5R6Y；当虚线存在时，R3不存在；否则，R3具有以上所定义的R2的含义，以及OH、NR4R5、COOR4、OR4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、T(CH2)mQR4、 其中T和Q如上所定义；R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、N(C1-C6烷基)1或2、(CH2)nAr、C3-C10环烷基、杂环和杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起选择性地形成含有3-7个碳原子的环，并且所述的环选择性地含有1、2或3个选自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子；当R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成环时，所述的环选择性地被1-3个选自OH、OR4、NR4R5、(CH2)mOR4、(CH2)mNR4R5、T-(CH2)mQR4、CO-T-(CH2)mQR4、NH(CO)T(CH2)mQR4、T-(CH2)mCO2R4或T(CH2)mCONR4R5的基团所取代；R6是烷基；R8和R9彼此独立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或NO2；当虚线不存在时，R9还可以是羰基、硫代羰基、亚胺和取代的亚胺、肟和肟醚；Y是卤素抗衡离子。在优选的实施方案中，本专利技术提供式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的化合物 其中R1、R2、R3、W、R8和R9如上所定义。其它优选的化合物具有如上结构式，其中W是NH。此外，还优选其中R1是取代的烷基、苯基或吡啶基的化合物。本专利技术还提供含有式Ⅰ化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本专利技术范围内的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶如cdk2、cdc2和cdk4的抑制剂。某些本专利技术的化合物还可以抑制生长因子介导的酪氨酸激酶、包括血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)以及非受体酪氨酸激酶如c-Src。作为细胞周期蛋白依赖性激酶以及生长因子介导的酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的抑制剂，本专利技术的化合物可用于在哺乳动物中控制增殖性疾病如癌症、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、糖尿病性视网膜病和血管生成、以及术后的血管狭窄和再狭窄。本专利技术的另一个实施方案是对患有由细胞增殖所引起的疾病的患者进行治疗的方法。该方法通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物来抑制来自上皮的致瘤细胞增殖和血管平滑肌增殖和/或细胞移行。本专利技术的另一个实施方案是对患有由DNA肿瘤病毒如疱疹病毒引起的疾病的患者进行治疗的方法。专利技术详述我们发现了一类新的化合物，它们是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和酪氨酸激酶的强效抑制剂，是对患有由异常细胞增殖所引起的疾病的患者进行治疗的有用药物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐，＊＊＊ Ⅰ其中：虚线表示选择性的双键；Ｚ是Ｎ或ＣＨ；Ｇ是Ｎ或ＣＨ；Ｗ是ＮＨ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１０］；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１０］彼此独立地选自Ｈ、（ ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ、ＣＯＲ↑［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂环基团、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基，其中ｎ是０、１、２或３，并且（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂芳基、烷基、环烷基、链烯基和链炔基选择性地被最多５个选自ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］Ｙ、烷基、苯基、取代的苯基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂芳基、羟基、烷氧基、苯氧基、巯基、烷硫基、卤素、ＣＯＲ↑［４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４］、ＰＯ↓［３］Ｒ↑［４］、醛、、腈、硝基、杂芳氧基、Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］、Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］、Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］、Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］的基团所取代，其中，各ｍ彼此独立地是１－６，Ｔ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［４］、Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［４］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［６］Ｙ或ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］，Ｑ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［５］、Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］Ｙ；当虚线存在时，Ｒ↑［３］不存在；否则，Ｒ↑［３］具有以上所定义的Ｒ↑［２］的含义，以及ＯＨ、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＣＯＯＲ↑［４］、ＯＲ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［４］ Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４］、ＰＯ↓［３］Ｒ↑［４］、Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］、Ｔ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＱＲ↑［４］，其中Ｔ和Ｑ如上所定义；Ｒ↑［４］ 和Ｒ↑［５］彼此独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔...

【技术特征摘要】
US 1998-5-26 60/086,708;US 1999-3-25 60/126,1581．式Ⅰ化合物及其可药用盐， 其中虚线表示选择性的双键；Z是N或CH；G是N或CH；W是NH、S、SO或SO2；X是O、S或NR10；R1、R2和R10彼此独立地选自H、(CH2)nAr、COR4、(CH2)n杂芳基、(CH2)n杂环基团、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基和C2-C10链炔基，其中n是0、1、2或3，并且(CH2)nAr、(CH2)n杂芳基、烷基、环烷基、链烯基和链炔基选择性地被最多5个选自NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、烷基、苯基、取代的苯基、(CH2)n杂芳基、羟基、烷氧基、苯氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、醛、腈、硝基、杂芳氧基、T(CH2)mQR4、 C(O)T(CH2)mQR4、NHC(O)T(CH2)mQR4、T(CH2)mC(O)NR4R5或T(CH2)mCO2R4的基团所取代，其中，各m彼此独立地是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5、NR5R6Y；当虚线存在时，R3不存在；否则，R3具有以上所定义的R2的含义，以及OH、NR4R5、COOR4、OR4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、T(CH2)mQR4、 其中T和Q如上所定义；R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、N(C1-C6烷基)1或2、(CH2)nAr、C3-C10环烷基、杂环和杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起选择性地形成含有3-7个碳原子的环，并且所述的环选择性地含有1、2或3个选自氮、取代的氮、氧和硫的杂原子；当R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成环时，所述的环选择性地被1-3个选自OH、OR4、NR4R5、(CH2)mOR4、(CH2)mNR4R5、T-(CH2)mQR4、CO-T-(CH2)mQR4、NH(CO)T(CH2)mQR4、T-(CH2)mCO2R4或T(CH2)mCONR4R5的基团所取代；R6是烷基；R8和R9彼此独立地是H、C1-C3烷基、NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R6Y、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2NR4R5、SO3R4、PO3R4、CHO、CN或NO2；当虚线不存在时，R9还可以是羰基、硫代羰基、亚胺和取代的亚胺、肟和肟醚；Y是卤素抗衡离子。2．权利要求1的化合物，其中Z和G均是N，W是NH，R8和R9均是氢。3．权利要求2的化合物，其具有如下结构式4．权利要求3的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基。5．权利要求4的化合物，其中R2是烷基、取代的烷基或取代或未取代的环烷基。6．化合物，其选自1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-1-环戊基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-环戊基-7-(4-甲磺酰基-苯基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环庚基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；和1-环戊基-7-(吡啶-4-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。7．权利要求2的化合物，其具有如下结构式8．权利要求7的化合物，其中R1是烷基、吡啶基或苯基，所述烷基、吡啶基和苯基各自选择性地被羟基、烷氧基、NR4R5或T(CH2)mQR4取代。9．化合物，其选自1-甲基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(吡唑-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-1-环戊基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-甲基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-异丙基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-二环[2.2.1]庚-2-基-7-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-1-基]苯基氨基}-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(外)；1-环戊基-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-(4-氟-3-甲基-苯基氨基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1-环戊基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；1-环戊基-7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2-甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3-(2,6-二甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(2-甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基])-3-(2,6-二甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2-甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(2,6-二甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2,6-二甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2-甲基-3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基氨基)-3-(2,6-二氯-3,5-甲氧基-苯基)-1-环戊基-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4-5-d]嘧啶-2(1H)-酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；和3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。10．权利要求2的化合物，其具有如下结构式11．化合物，其选自1-[7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；1-{3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-乙基-脲；1-叔丁基-3-[7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲；1-叔丁基-3-{3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-脲；1-叔丁基-3-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲；1-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；1-叔丁基-3-[3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲；1-[3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(吡啶-4-基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；1-[3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；3-甲基-N-{7-[4-(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-丁酰胺；1-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；和1-叔丁基-3-[3-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲。12．权利要求2的化合物，其具有如下结构式13．化合物，其选自1-[7-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基-脲；1-异丙基-3-(7-苯基氨基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)-脲；1-{7-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；1-异丙基-3-[7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲；1-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-异丙基-脲；N-{7-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺；N-[7-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-异丁酰胺；N-{7-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺；3-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-丁酰胺；1-异丙基-3-[7-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基]-脲；和N-{7-[4-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基}-3-甲基-丁酰胺。14．权利要求1的化合物，其中W是S、SO或SO2。15．权利要求1的化合物，其具有如下结构式16．化合物，其选自1-异丙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮；7-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基氨基]-1-异丙基-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮；7-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮；7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮；和7-(吡啶-4-基氨基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-1-乙基-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮。17．权利要求1的化合物，其中Z是N，G是CH，W是NH，R8和R9均是氢。18．权利要求17的化合物，其具有如下结构式19．化合物，其选自2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-8-异丙基-8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮；8-环戊基-2-[4-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-苯基氨基]-8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-酮；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-环戊基-8H-吡啶并[4,3-d]嘧定-7-酮；N-{2-[4-(4-氨基乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：EM道伯鲁辛，JM翰比，JB克莱莫，MC施罗德，HDH肖沃尔特，P图古德，SA特仑普凯尔梅耶，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]