制备维生素A衍生物的方法技术

公开一种用于生产维生素Ａ衍生物的利于工业化的方法，所述维生素Ａ衍生物可用作药物、饲料添加剂和食品添加剂等。本方法提供高收率和高纯度的维生素Ａ衍生物，特别是全反式维生素Ａ衍生物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备维生素A衍生物的方法。维生素A是已知化合物，可用下式表示 维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已用各种方法生产这些维生素A衍生物。这些方法包括下列两种制备维生素A的方法，所述方法涉及使用有机磷的Wittig或相关反应，方法1) 其中Ph是苯基，X是卤素(Pure Appl.Chem.43527(1975))，方法2) (USP4916250)上述制备维生素A的方法具有下列问题。上述方法1)，使用Wittig反应，生产大量的顺式异构体例如下式9-顺式维生素A乙酸酯和氧化三苯膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。 上述方法2)，使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯例如乙酸酯或棕榈酸酯。有一篇文章报告了制备该类维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2)获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，接着进行酰化，得到维生素A的羧酸酯(见Angew.Chem.72，811(1960))。该方法不适合用作工业方法，因为所使用的还原视黄酸的烷基酯的还原剂太贵，而且该方法包括许多复杂的反应步骤。本专利技术的主要目的是提供一种制备维生素A衍生物的新方法。本专利技术的这一目的以及其它目的和优点经过下面说明，对本领域技术人员是显而易见的。本专利技术提供一种制备维生素A衍生物(例如，式(Ⅲ)的维生素A衍生物)的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的化合物与式(Ⅱ)的化合物在碱存在下反应。所述式(Ⅲ)化合物是 所述式(Ⅰ)化合物是 其中，R1和R2是相同的或不同的，并各自代表烷基，所述式(Ⅱ)化合物是 其中R3是烃基。在上式中用R1或R2表示的烷基的例子包括直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其更优选的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。由R3代表的烃基的例子包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基。其优选实例包括烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基等。其更优选的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。其特别优选的实例是甲基或十五烷基。当R3是甲基时，可制备维生素A乙酸酯。当R3是十五烷基时，可制备维生素A棕榈酸酯。所述碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物;和有机碱例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐(例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等)是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)，亚砜的碱金属盐(例如二甲基亚砜的钠盐(dimsylsodium)、二甲基亚砜的钾盐等)，更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)。使用的碱的量优选每摩尔式(Ⅰ)化合物(以下称作化合物(Ⅰ))约1至3mol。每摩尔化合物(Ⅰ)优选使用约1至2mol式(Ⅱ)化合物(以下称作化合物(Ⅱ))。在本专利技术的优选实施方案中，化合物(Ⅰ)按如下所述在碱存在下与化合物(Ⅱ)反应。所述反应优选在有机溶剂中进行。只要对该反应无不利影响，任何有机溶剂均可使用。作为有机溶剂，优选使用非质子传递溶剂，其实例包括非极性非质子传递溶剂，例如烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等);极性非质子传递溶剂例如腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其优选实例是烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)、醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等)等。这些有机溶剂可单独使用，也可以以适当比例将两种或两种以上溶剂混合使用。所述反应在两种或两种以上上述有机溶剂的混合溶剂中进行得更好，例如在非极性非质子传递溶剂和极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。所述非极性非质子传递溶剂优选介电常数小于等于10，所述极性非质子传递溶剂优选具有大约15至最多约60，优选20至最多约50的介电常数的极性非质子传递溶剂。所述极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非极性非质子传递溶剂例如甲苯或异丙醚与极性非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是优选的。基于溶剂总量计算，所使用的极性非质子传递溶剂的量大约5至50%V/V，优选约10至25%V/V。反应温度在大约-95℃至+20℃，优选在大约-70℃至0℃范围内。一般来讲，该反应在低温收率高。如果必要，反应可在惰性气体例如氦气、氮气、氩气等的气氛下进行。反应时间无特别限制，大约5分钟至5小时，优选约5分钟至2小时。式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物及碱的加入顺序无特别限定。优选将式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物和碱溶于有机溶剂中。例如将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱或分别加入。另外，可将碱溶于有机溶剂中，在低温下同时或分别加入式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。在本专利技术方法中，优选将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(Ⅱ)化合物和碱。通过本专利技术方法制备的维生素A衍生物具有理想的全反侧链。所有这些维生素A衍生物在以后有时称作“全反式”。全反式的维生素A衍生物例如由式(Ⅲ)表示 其中R3定义同上。通过本专利技术方法制得的维生素A衍生物可用本身已知的方法分离及纯化，例如溶剂萃取、溶剂转换、再分配、盐析结晶、重结晶、色谱法等。例如在反应完毕后，向反应混合物中加水。如果必要，加入适当的有机溶剂(例如异丙醚、甲苯、正己烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿等)以萃取维生素A衍生物。然后，在用水洗涤之后，将得到的有机层干燥。蒸发溶剂，该过程例如可在减压低温下进行。通过本专利技术方法制得的维生素A衍生物可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。在上面方法中用作起始物的式(Ⅰ)化合物可按本身已知的方法容易地制得，例如，由β-紫罗酮通过下列三步制得。 (见USP 4916250)其中R′为C1至C4烷基。式(Ⅱ)化合物的其它起始物可按本身已知的方法容易地制备，例如当所述起始物是4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(即式(Ⅱ)化合物中R3是甲基)时，由异戊二烯通过下列三步制得。 (J.Org.Chem.44，10(1979))R3是不饱和烃基的化合物(Ⅱ)可通过上述方法或其改进方法制备。或者，化合物(Ⅱ)也可由异戊二烯容易地按下述方法制备。 例如，任选地在强酸(例如硫酸等)作为pH调节剂存在下，通过异戊二烯与碱金属或碱土金属的次卤酸盐(例如次氯酸钠、次氯酸镁等)反应，将异戊二烯转换成卤代醇。将得到的卤代醇进行酰基化反应，任选地接着进行重排反应，例如，任选地在催化剂例如强酸(例如高氯酸等)存在下，使卤代醇与酰基化试剂例如酸酐(例如乙酸酐本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备维生素Ａ衍生物的方法，该方法包括：使式（Ⅰ）的化合物与式（Ⅱ）的化合物在碱存在下反应；所述式（Ⅰ）化合物是：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同的或不同的，各自代表烷基，所述式（Ⅱ）化合物是：＊＊＊ （Ⅱ ）其中Ｒ↓［３］是烃基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：田中光孝，花冈正，高野桥邦夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]