制备维生素A衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备具有全反式侧链维生素Ａ衍生物的方法。该方法是由膦酸酯化合物与五碳醛化合物在碱存在下反应制备具有全反式侧链的维生素Ａ衍生物。本发明专利技术的方法具有收率高、纯度好和反应简便等优点，宜于规模型生产。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法。维生素A是已知化合物，可用下式表示 1.维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已广泛用作药物、饲料添加剂和食品添加剂等。在维生素A衍生物的制备中，有两种方法涉及到使用有机磷的Wittig反应及其相关反应(见文献报道Reif.w.and H.Grassner.“Die Technische Vitanmin-A-Synthese derBASF”，Chemie-Ing.-Techn.45(1973)m；No.10a.P646-652，Liu R.S.H and A.E.Asato.“Photochemistry and Synthesis of Stereoisomers of Vitamin A”.Tetrahedron.Vol.40 No.11(1984).P1931-1969)。方法1 其中Ph是苯基，X是卤素。方法2 上述两种制备方法具有下列问题。上述方法1，使用Wittig反应，生成大量的顺式异构体和氧化三苯基膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯基膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。上述方法2，使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯，例如乙酸酯或棕榈酸酯。文献Angew.Chem.72，811(1960)报道了制备该维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，随后进行酰化，得到维生素A的羧酸酯。但该方法不适用于工业化，因为所用的还原剂太贵，而且反应步骤复杂。在日本专利J.P.平6-329623中介绍了由下式所示化合物IV 与五碳醛化合物 反应制取维生素A的方法。式中R2和R3分别为相同或不相同的小于5个碳原子的烷基，R4为≤十五烷基的烃基。十五碳膦酸酯是按如下方法制得的(U.S4,916,250) 再由IV经过一活性碳负离子过程与五碳醛反应得到维生素A衍生物。 此方法比用三苯基膦的方法有下列优越性。1)膦酸酯的碳负离子亲核性更强，反应条件温和；2)副产物为水溶性的膦酸负离子，易于和主产物分离；3)原料膦酸酯可由Arbuzov反应方便制得，且比三苯基膦便宜。本专利技术在此基础上作了进一步改进，提供了一种制备维生素A衍生物的新方法。该方法是由14碳醛与偕二膦酸酯的缩合反应产物 (其中R1为3-甲基戊二烯基，R2，R3为相同或不同的烃基。)A3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二烷基酯； (即式(I)化合物，其中R2、R3如上式表示，R1为 或B3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基膦酸二烷基酯； (即式(I)化合物，其中R2、R3如上式表示，R1为 R2、R3如上式表示或C由A和B组成的混合物直接与式(II)化合物进行反应制备维生素A衍生物，如下所示 其中R2、R3、R4意义如前。本专利技术机理 本专利技术方法中所述碱包括无机碱，例如碱金属氢化物；和有机碱，例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐(例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等)是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)，亚砜的碱金属盐(例如二甲基亚砜钠盐、二甲基亚砜的钾盐等)，更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)。使用的碱的量优选为每摩尔式(I)约1至3mol。每摩尔化合物(I)优选使用约1至2mol式(II)化合物(以下称为化合物(II))。在本专利技术的实施方案中，化合物(I)按如下所述在碱存在下与化合物(II)反应。所述反应在有机溶剂中进行。只要对该反应无不利影响，任何有机溶剂均可使用。作为有机溶剂，优选使用非质子传递溶剂，其实例包括非极性非质子传递溶剂，例如烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基己烷、四氢呋喃、二恶烷等)；极性非质子传递溶剂例如腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其优选实例是烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基己烷、四氢呋喃、二恶烷等)等。这些有机溶剂可单独使用，也可以适当比例将两种或两种以上溶剂混合使用。所述反应在两种或两种以上上述有机溶剂的混合溶剂中进行的更好，例如在非极性非质子传递溶剂和极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。所述非极性非质子传递溶剂优选介电常数小于等于10，所述极性非质子传递溶剂具有大约15至最多约60，优选20至最多约50的介电常数的极性非质子传递溶剂。所述极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非极性非质子传递溶剂例如甲苯或异丙醚与极性非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是优选的。基于溶剂总量计算，所使用的极性非质子传递溶剂的量大约5至50％V/V，优选约10至25％V/V。反应温度在大约-70℃到+70℃，优选在大约-30℃到0℃范围内。一般来讲，该反应在低温收率高。如果必要，反应可在惰性气体例如氦气、氮气、氩气等的气氛下进行。反应时间无特别限制，大约5分钟至5小时，优选约5分钟至2小时。式(I)化合物和式(II)化合物及碱的加入顺序无特别限定。优选将式(I)、式(II)化合物和碱溶于有机溶剂中。例如将式(I)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(II)和碱或分别加入。另外，可将碱溶于有机溶剂中，在低温下同时分别加入式(I)和式(II)化合物。在本专利技术方法中，优选将式(I)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(II)化合物和碱。通过本专利技术方法制备的维生素A衍生物具有理想的全反式侧链。所有这些维生素A衍生物在以后有时称作“全反式”。全反式的维生素A衍生物由式(III)表示 其中R4定义同上。通过本专利技术方法制得的维生素A衍生物可用已知的方法分离及纯化，例如溶剂萃取、溶剂转换、再分配、盐析结晶、重结晶、色谱法等。例如在反应完毕后加水，加入适当的有机溶剂分层，有机层水洗干燥、减压浓缩得产物。按本专利技术方法，可以以高收率和高纯度制得维生素A衍生物。所需的全反式维生素A衍生物可以以高收率制得，而其它异构体(例如9-顺式异构体、11-顺式异构体、13-顺式异构体等)含量低。因此，可通过常规方法，例如重结晶等将全反式维生素A衍生物容易地分离并纯化。实例1、维生素A乙酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2％，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-35℃。在-35℃，用大约30分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有全反式侧链维生素Ａ衍生物的方法，其特征在于该方法是由式Ⅰ的膦酸酯化合物与式Ⅱ的五碳醛化合物在碱存在下，于有机溶剂中反应制取具有全反式侧链的维生素Ａ衍生物： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］为３－甲基戊二烯基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别为相同或不同的小于５个碳原子的烷基，Ｒ↓［４］为≤十五烷基的烃基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，沈润溥，叶伟东，吕春雷，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]