5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。本发明专利技术将5‑氯‑2‑((N‑氯乙酰基‑N‑氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮溶解在溶剂中，加入氯乙酸，搅拌升温进行重排反应，反应结束后冷却结晶，固液分离，干燥得到5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型，即化合物A晶型。本发明专利技术所述的5‑氯‑2‑(3‑氯甲基‑S‑三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，既能满足后续合成艾司唑仑的需要，且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐，避免了复杂的溶剂转换后处理操作。

【技术实现步骤摘要】
5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法
本专利技术涉及艾司唑仑关键中间体，具体地说是一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐及其晶型和制备方法。
技术介绍
艾司唑仑(Estazolam)为高效镇静、安眠和抗焦虑药，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4～4倍。5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮是制备艾司唑仑的关键中间体。CN107721939A报道了将5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮以盐酸盐的形式制备得到的工艺，主要涉及两种制备工艺：1、5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)与冰醋酸进行重排反应，蒸馏除去大部分冰醋酸后，加入纯苯溶解，水洗至中性，加入盐酸进行成盐反应后，降温分离得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的盐酸盐；2、双氯乙酰物与冰醋酸进行重排反应，重排保温反应结束后，加水洗至中性，加入盐酸进行成盐反应，离心、干燥得到该中间体的盐酸盐。第一种制备工艺用到了高毒试剂苯，且工艺过程涉及蒸馏高沸点试剂冰醋酸，显著延长了操作时间。第二种制备工艺虽然避免了苯的使用，但以冰乙酸作为反应溶剂，后处理操作中，用到了大量水与碳酸钠水溶液洗，产生了大量废水，另外在盐酸水溶液中成盐使该中间体部分溶解在水中，造成了较大的收率损失。基于上述原因，有必要开发一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的稳定盐及其制备工艺，相对应的酸既能使双氯乙酰物进行重排反应，又可以在反应溶剂中结晶。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的缺陷，本专利技术提供一种5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，该化合物能满足后续合成艾司唑仑的需要，且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐，以避免复杂的溶剂转换后处理操作。为此，本专利技术采用如下的技术方案：5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其结构式见化合物A：进一步地，所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图1所示的1H-NMR谱图。进一步地，所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐具有如图2所示的13C-NMR谱图。本专利技术采用的另一技术方案为：5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型，其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。进一步地，所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度的2θ衍射峰。进一步地，所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型，其熔点在116+2℃。本专利技术采用的又一技术方案为：5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型的制备方法，其包含步骤：将5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮(简称双氯乙酰物)溶解在溶剂中，加入氯乙酸，搅拌升温进行重排反应，反应结束后冷却结晶，固液分离，干燥得到5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐晶型，即化合物A晶型。本专利技术的合成路线如下所示：进一步地，所用溶剂为甲苯、乙苯、丙苯中的一种或者两者的混合溶剂，优选甲苯。进一步地，所用溶剂与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的质量比为4～15:1，优选6～10：1。进一步地，所用氯乙酸与5-氯-2-((N-氯乙酰基-N-氯乙酰基肼甲基)氨基)苯甲酮的摩尔比为0.5～2.0，优选0.8～1.2；重排反应的保温反应温度为50～90℃，优选65～75℃。本专利技术具有的有益效果如下：本专利技术所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，既能满足后续合成艾司唑仑的需要，且在制备过程中用氯乙酸进行重排和成盐，避免了复杂的溶剂转换后处理操作。附图说明图1表示本专利技术化合物A的典型1H-NMR谱图；图2表示本专利技术化合物A的典型13C-NMR谱图；图3表示本专利技术化合物A的典型X-射线粉末衍射图；图4表示本专利技术化合物A的典型TGA图；图5表示本专利技术的化合物A的典型DSC图。具体实施方式下面结合说明书附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其结构式见化合物A：本专利技术可通过化合物A的1H-NMR和13C-NMR谱图确定其结构中含有1分子氯乙酸，其1H-NMR图(图1)中，氢化学位移为4.2ppm处的两个氢即为氯乙酸中的亚甲基上的两个氢，氢化学位移为13.2ppm处的氢即为氯乙酸中的羧基上的氢；其13C-NMR图(图2)中，碳化学位移为41.95ppm处的碳即为氯乙酸中亚甲基上的碳，碳化学位移为169.07ppm处的碳为氯乙酸中羧基碳。本专利技术还涉及化合物A的晶型，可通过其特征X-射线粉末衍射(XRPD)谱图的方法而加以鉴定。本专利技术的晶型包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29.5、30.0、30.2、30.6、30.9、31.6、31.8、32.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰的X-射线粉末衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。具体地，该X-射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、25.6、26.1、27.3、28.5、29.2、30.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述X-射线粉末衍射图可利用CuKα1辐射获得。更具体地，该晶型通过X-射线粉末衍射图表征，使用CuKα1辐射，其包含如表1中所包含的度2θ(±0.2度2θ)的波峰。表1本专利技术晶型的X-射线粉末衍射序号形式(2θ)16.2210.13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其结构式见化合物A：/n

【技术特征摘要】
1.5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其结构式见化合物A：





2.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其特征在于，其具有如图1所示的1H-NMR谱图。


3.根据权利要求1所述的5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐，其特征在于，其具有如图2所示的13C-NMR谱图。


4.权利要求1所述5-氯-2-(3-氯甲基-S-三氮唑基)二苯甲酮的氯乙酸盐的晶型，其特征在于，其以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图具有如图3所示的衍射峰，所述X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。


5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述的X射线粉末衍射图包含6.2、10.1、11.1、11.6、12.3、14.7、16.0、16.8、17.2、17.8、18.1、18.5、19.6、20.3、21.9、22.3、22.9、23.7、24.1、24.8、25.1、25.4、25.6、26.1、26.4、26.6、27.3、28.0、28.5、28.8、29.2、29....

【专利技术属性】
技术研发人员：盛力，范钢，赵一龙，黎亮，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33