胆固醇酯转动蛋白抑制剂的自乳化制剂制造技术

ＣＥＴＰ抑制剂在包括可消化的油、亲脂性溶剂或表面活性剂的亲脂性载体中具有改善的溶解性和生物利用度。优选的这类组合物是自乳化或自微乳化的且包括：１．ＣＥＴＰ抑制剂；２．共溶剂；３．具有１－８ＨＬＢ的表面活性剂；４．具有８－２０ＨＬＢ的表面活性剂；和５．任选的可消化的油。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于哺乳动物、尤其是人的胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的微囊剂，该制剂提供了可吸收的增加浓度的CETP抑制剂，由此提供了较高的生物利用度。
技术介绍
作为一类的CETP抑制剂的特征在于高结合活性。然而，这类CETP抑制剂一般是疏水的，其结果在于它们具有极低的水溶性且具有低口服生物利用度。已经证实这类化合物一般难以配制成可获得高生物利用度的口服给药制剂。动脉粥样硬化及其相关冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界中死亡的主要原因。尽管尝试改变继发性危害因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)并使用膳食改善和药物疗法治疗脂血异常(dyslipidemia)，但是冠心病(CHD)在美国仍然是最常见的死亡原因，其中心血管疾病占全部死亡人数的44％，与动脉粥样硬化性冠心病相关的死亡人数占其中的53％。已经证实这种情况发展的危害与一定的血浆脂质水平紧密相关。尽管LDL-胆固醇升高可能是最认可形式的脂血异常，但它决不仅是导致CHD的显著脂质相关产生者。低HDL-胆固醇也是CHD的已知危害因素(Gordon，D.J.等″高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病″，Circulation，(1989)，798-15)。尽管高水平HDL-胆固醇与并非与发生心血管疾病的危险相关，但是高LDL-胆固醇和甘油三酯水平无疑与发生心血管疾病的危险相关。因此，脂血异常并非CHD的唯一危害因素，而可能由一种或多种脂质异常组成。在控制这些疾病依赖性机理的血浆水平的许多因素中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)活性影响全部三种因素。在包括人在内的许多动物种类中发现的这种70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用在于在脂蛋白颗粒、包括高密度(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)与乳糜微粒之间转运脂蛋白胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的最终结果在于HDL胆固醇降低而LDL胆固醇增加。认为这种对脂蛋白分布的作用是前致动脉粥样化的、尤其是在脂质分布构成CHD危害因素的受治疗者中。不存在完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著增加HDL，但存在降低依从性的严重耐受性后果。Fibrates和HMG CoA还原酶抑制剂仅使HDL-胆固醇适度升高(～10-12％)。结果是存在对可以显著升高血浆HDL水平的充分耐受性活性剂存在明显不适当的医疗需求以使动脉粥样硬化逆转或减缓。已经研发了抑制CETP活性的CETP抑制剂且由此如果它存在于血液中，应使HDL胆固醇水平较高而LDL胆固醇水平较低。为达到有效目的，这类CETP抑制剂必须被吸收入血液。优选口服给予CETP抑制剂，因为为达到有效目的，必须定时使用这类CETP抑制剂、诸如每天服用。因此，优选患者能够通过口服给药而非注射使用CETP抑制剂。然而，已经证实难以配制口服给药用CETP抑制剂以获得治疗血药浓度。一般来说，CETP抑制剂具有在以常规方式口服给药时获得较差的生物利用度的许多特征。CETP抑制剂倾向于完全疏水且极其不溶于水，其中在水溶液中的溶解度通常低于约10μg/ml且一般低于1μg/mL。CETP抑制剂的水溶性通常低于0.1μg/ml。实际上，某些CETP抑制剂的溶解度低至实际上难以测定。因此，当口服给予CETP抑制剂时，CETP抑制剂在胃肠道含水环境中的浓度倾向于极低，导致难以从胃肠道中吸收入血。CETP抑制剂的疏水性不仅导致低平衡水溶解性、而且倾向于使药物难以湿润而缓慢溶解，进一步减少其溶解的倾向和从胃肠道吸收。这种特征的组合已经导致口服给予的常用晶体或非晶形CETP抑制剂的生物利用度十分低，通常具有的绝对生物利用度低于1％。已经进行了各种尝试来改善CETP抑制剂的水浓度，而一般得到的成功极为有限。常用的配制方法不会提供足够的溶解性且由此获得的口服生物利用度极差。在诸如丙酮或PEG这样的亲水性溶剂中预溶解CETP抑制剂、随后作为溶液转运因在溶剂的溶解性不足或在稀释入水介质时沉淀而难以成功。结晶药物的混悬液因极低水溶性而不会提供药物在溶液中的足够浓度且由此产生不足的血药浓度。已经公开用于配制CETP抑制剂的一种方法是在脂质中形成CETP溶液。中链甘油三酯溶液作为口服溶液或微软胶囊具有价值。然而，某些对本专利技术者最有效和有用的CETP抑制剂的溶解度(65mg/mL或65mg/mL以下)使剂量限制在适当大小软胶囊中的30mg。预计有效剂量为该剂量的几倍且由此可能需要每天给予2粒以上软胶囊。还发现必需与食物一起给予甘油三酯溶液以获得CETP抑制剂的有效血药浓度。已经在使用某些CETP抑制剂的人中观察到了20-30x的食物作用，在患者之间具有明显的变化性。食物作用是与膳食一起给药测定的血浆AUC值与禁食状态下给药测定的血浆AUC值之比。此外，在没有食物存在的情况下因低禁食血浆接触而存在最低CETP抑制。结果是需要标记来指示与食物一起给药。如果缺乏对标记说明的依从性，那么这种对接触食物的强依赖性可以危害这种药物在治疗动脉粥样硬化中的有效性。因此，仍然需要开发可以主要通过改善禁食接触、由此将临床结果中患者与患者变化性减小至最低限度而基本上减少食物作用的CETP抑制剂的口服制剂。每粒胶囊中剂量的增加也是所需的改善。已知油制剂与胃肠道水环境之间缺乏混合会导致胃排空可变和由此的吸收改变。增加疏水药物禁食生物利用度的常用方式是使用表面活性剂或多种表面活性剂的组合以产生乳剂，条件是具有足够小的颗粒大小的该乳剂可以使药物的吸收得到促进。在与水介质混合时自发形成溶剂的含有表面活性剂的脂质溶液在文献中称作自乳化药物转运系统(SEDDS)(S，Charman等，Pharm Res.，vol.9,87(1992))。它们是油、一般为中链甘油三酯和非离子乳化剂的各向同性混合物，这些混合物在与水液体适度混合、诸如在胃和肠中时形成细乳剂并具有适当的极性以便快速释放药物(C.W.Pouton，Adv.DrugDeliv.Rev，vol.25，47(1997)；P.P.Constantinides，Pharm.Res.，vol.12，1561(1995)；A.Humberstone和W.Charman，Adv.Drug Del.Rev.，vol 25，103(1997))。将早期SEDDS定义为形成具有低于5微米颗粒大小的乳剂(S.Charman等，Pharm Res.，vol.9，87(1992))和使用MIGLYOL_和单一表面活性剂Tagat TO具有HLB(亲水性亲油性平衡)为10而形成具有3微米液滴大小的乳剂。如果其它赋形剂具有合适的特性，那么Tagat并非应用于人。公开文献和专利文献中已经投资用环孢素制剂进行了大量尝试。发现通过原位生成乳剂增加生物利用度的环孢素制剂使用了长链甘油三酯、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯和乙醇且作为Sandimmune_(Cavanak(Sandoz))销售。参见US 4,388,307(1983)。它存在口服生物利用度和PK分布相当可变的缺点。因此，使用聚氧乙基化氢化蓖麻油(Cremophor_RH40)、玉米油甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、丙二醇和乙醇开发了自乳化系统(Meinzer，(Sandoz)WO 93/20833；Ritschel，Clin.Trans本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，包括ＣＥＴＰ抑制剂和选自可消化的油、亲脂性溶剂、表面活性剂及其任意两种或多种的混合物的亲脂性载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔J古姆科斯基，沙拉德B默丹德，迈克尔B珀尔曼，佛朗哥隆巴多，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]