基于聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂及其生产方法技术

本发明专利技术是关于一种其中含有一种微溶于水的药物活性物质、一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂和一种极性溶剂的稳定药物制剂，特别是一种稳定的浓缩注射剂，制备这种稳定药物制剂的方法，以及低酸性和碱性化合物含量的增溶剂用于稳定药物制剂中的药物活性物质的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种稳定的药物制剂，包括一种微溶于水的药物活性物质，一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂和一种极性有机溶剂，特别是一种稳定的浓缩注射剂，制备这种稳定的药物制剂的方法以及一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂用于稳定药物制剂中的药物活性物质的用途。
技术介绍
制备药物制剂需要一种合适的溶剂或载体系统来分散药物活性物质，以使组合物适合向病人给药。这种溶剂必须能溶解或者分散有效治疗剂量的活性物质来产生一种有效成分。但是，许多药物活性物质在溶剂例如水中不足以充分溶解。另一个问题是大量的药物活性物质在溶解于浸液之后不稳定，或者在溶剂体系中发生降解或活性降低。低溶解度和易降解性极大地限制的这些活性药物活性物质在治疗中的应用。微溶于水且在储存过程中易降解的药物活性化合物例如抗癌药剂紫杉醇和喜树碱衍生物。为了克服溶剂，特别是水，在溶解药物活性制剂上的局限性，两种及两种以上溶剂的混合物被使用。这种共溶剂体系包括有利的非离子增溶剂和适当的极性溶剂的组合。这种组合体系保证了在其它条件下微溶于水的活性制剂在液态浓缩注射液及其稀释后得到的注射液中能有足够的溶解度。在这种组合体系中，通常使用的极性溶剂是乙醇，聚氧乙烯蓖麻油是作为增溶剂。标准质量的聚氧乙烯蓖麻油已被BASF公司商品化，商品名为Cremophor EL。Cremophor EL的化学成分是聚氧乙烯甘油醇三酯。一种特别有用的体系是50∶50的乙醇和Cremophor EL的混合物，它可以应用于许多活性物质包括微溶于水的紫杉醇或喜树碱衍生物。使用Cremophor EL作为药物制剂的增溶剂有其优越性，如专利申请WO 91/02531所示。该专利文献指出Cremophor EL能在不改变对母细胞系药物过敏性的基础上扭转肿瘤细胞系多重抗药性显型并且支持血细胞生成。所以Cremophor/乙醇体系特别适用于制备药物成分，尤其适合于治疗肿瘤疾病的配方。此外，机体对Cremophor可能产生的不良反应可以很容易地通过使用类固醇以及H1和H2-受体拮抗剂进行前驱药物治疗来避免。然而，Cremophor EL的一个主要的缺点是高的碱性化合物含量。Cremophor EL中的碱性杂质导致其在有效保质期内稳定性不断降低，药效成分变质，由此活性物质含量降低，而潜在的活性物质的毒性分解产物和制剂中的其它成分的含量增加。因而，近期的许多专利文献是有关于含有紫杉醇和聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂。专利申请WO 94/12030和WO 94/12031公开了包含紫杉醇和一种聚氧乙烯蓖麻油、例如Cremophor EL的药物制剂，可以通过调节制剂的pH值至低于8.1来稳定。用于调节pH值的可以是无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸，或者其它低分子有机酸，有利的是醋酸或柠檬酸。酸的稳定效应可以通过与不加酸的同等制剂进行比较来显示。在用CremophorEL配制成的制剂中，紫杉酚的含量，在不加酸(pH值为9.1)的情况下，于40℃放置七天后为86.7％，相比之下，加柠檬酸调节pH值至6.2的制剂在七天后紫杉酚的含量为96.6％；在以醋酸调节pH值至6.7的制剂中，七天后紫杉酚的含量为97.5％。专利申请WO 94/12198公开了一种药物制剂，包含紫杉酚，一种增溶剂，有利地是聚氧乙烯蓖麻油，一种有机溶剂，有利地是乙醇，以及一种酸，用来调节制剂的pH值低于8.1。pH值本质上能够用如上述WO 94/12030和WO 94/12031所述的同样的酸来进行调节。EP 0645145 B1描述了一种溶剂体系，适用于制备含有药物组分的稳定制剂。这种溶剂体系包含乙醇和一种非离子增溶剂，例如一种聚氧乙烯化油，经处理使羧酸根阴离子的含量被降低到足够低的浓度以使药剂的分解最小化。所述共溶剂体系尤其适用于其分解是羧酸根阴离子催化的药物组分，例如紫杉醇，喜树碱及其衍生物。根据这篇文献，溶剂中羧酸根阴离子的含量可以通过将聚氧乙烯化油，例如Cremophor EL，通过氧化铝层析柱来降低，其中氧化铝可以有效地吸收羧酸根阴离子。羧酸根含量也可以通过加酸，例如一种强矿物酸来降低。紫杉醇在含有处理过的Cremophor EL因而具有低羧酸根阴离子含量的药物制剂中，比其在含有未处理过的Cremophor EL的药物制剂中更加稳定。美国专利5925776描述了一种低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油，以及降低聚氧乙烯蓖麻油中阳离子含量的方法。值得关注的阳离子，例如Al3+，K+，Ca2+，和Na+，可以通过对聚氧乙烯蓖麻油，优选的是Cremophor EL，用强阳离子交换树脂进行预处理来去除。低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油可以用来制备那些对市售的聚氧乙烯蓖麻油敏感的物质，例如双氯芬酸和紫杉醇的制剂配方。这些以低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油制备的制剂配方被发现具有抗活性成分降解的更高的稳定性。然而，这种方法的一个主要缺点是基于存在风险这样一个事实，即用来降低阳离子含量的强阳离子交换树脂可引起聚氧乙烯蓖麻油的部分分解(裂解)，尤是在所使用的低pH值条件下，从而造成游离的脂肪酸含量增加。目前，一种经过处理的聚氧乙烯蓖麻油已经上市，商品名为Cremophor EL-P。与Cremophor EL相比，Cremophor EL-P具有更低的碱性化合物含量，可以用于制备相对稳定的紫杉醇制剂。从现有技术可以很明显地看出，聚氧乙烯蓖麻油中碱性化合物的含量，尤其是羧酸根阴离子的含量，是导致紫杉醇和类似的抗肿瘤化合物在基于聚氧乙烯蓖麻油的制剂中不稳定的主要因素之一。所有相关的工序以不同的方式解决了同样的问题，就是降低聚氧乙烯蓖麻油中或含有聚氧乙烯蓖麻油的最终药物制剂中碱性化合物的含量。现有技术的专利文献没有提供任何方法，一旦碱性化合物的含量降低到等于或小于0.6×10-6克当量/mL时，进一步改善上述药物化合物在聚氧乙烯蓖麻油中稳定性的方法。因而，对含有一种微溶于水的活性药剂成分的稳定药物制剂还有持续的技术需求。
技术实现思路
因而，本专利技术所要解决的技术问题就在于提供一种稳定的药物制剂，其特别适用于药物活性物质例如紫杉醇或喜树碱，与现有技术所描述的制剂相比，其表现出更高的稳定性，以及更有效地防止活性物质的降解。为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种稳定的药物制剂，含有一种药物活性物质和一个溶剂体系，所述溶剂体系包含一种极性有机溶剂和一种增溶剂，所述增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，以聚氧乙烯蓖麻油的质量计，其中碱性化合物的含量低于0.6×10-6克当量/mL，且酸性化合物的含量等于或小于0.06％质量百分比。为解决所述技术问题，本专利技术还提供了制备稳定的药物制剂的方法，其中用作增溶剂的聚氧乙烯蓖麻油用吸附剂进行预处理以降低其极性杂质的含量，特别是酸性物质的含量，以及通过使用一种低碱性化合物含量和低酸性化合物含量的增溶剂来稳定含有微溶于水的药物活性物质的药物制剂。现有技术的成见认为，药物活性物质例如紫杉醇或喜树碱在含有一种有机溶剂和一种增溶剂(例如聚氧乙烯蓖麻油)的共溶剂体系中其稳定性只与碱性化合物的存在有关，与此相悖的是，本专利技术的专利技术人意外地发现，制剂中，尤其是在增溶剂中，酸性化合物的存在对药物活性物质的稳定性也有很大的影响。例如，市售的Cremophor EL-P的特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定药物制剂，含有一种药物活性物质和一种溶剂体系，所述溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，以聚氧乙烯蓖麻油的质量计，其中的碱性化合物含量小于０．６×１０↑［－６］克当量／ｍＬ，且酸性化合物的含量小于０．０６％质量百分比。

【技术特征摘要】
CZ 2002-6-10 PV2002-20271.一种稳定药物制剂，含有一种药物活性物质和一种溶剂体系，所述溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，以聚氧乙烯蓖麻油的质量计，其中的碱性化合物含量小于0.6×10-6克当量/mL，且酸性化合物的含量小于0.06％质量百分比。2.如权力要求1所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油是经过吸附剂处理以降低极性杂质，包括酸性化合物的含量的聚氧乙烯蓖麻油。3.如权力要求2所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述吸附剂是硅胶或铝硅酸盐。4.如权力要求1-3中任一项所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述极性有机溶剂是乙醇。5.如权力要求1-4中任一项所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述药物活性物质是一个微溶于水和/或在储存过程中易降解的活性物质。6.如权力要求5所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述药物活性物质选自紫杉醇，喜树碱及其衍生物组成的群组。7.制备在一个溶剂体系中含有一种药物活性物质的稳定药物制剂的方法，所述溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于包括以下步骤以吸附剂处理具有低含量碱性化合物的聚氧乙烯蓖麻油以降低极性杂质的含量，以及将处理过的聚氧乙烯蓖麻油、一定量的极性溶剂和一定量的药物活性物质进行混合。8.如权力要求7所述的方法，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油所含碱性化合物的含量以聚氧乙烯蓖麻油的质量计低于0.6×10-6克当量。9.如权力要求7或8所述的方法，其特征在于所述聚氧乙烯蓖麻油是CremophorEL-P。10.如权力要...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉迪米尔基西尔卡，利布谢扎特卢卡洛娃，博雷克扎卢德克，卡雷尔波斯皮希利克，玛丽齐甘科娃，马丁库巴特，阿莱什齐尔克娃，
申请(专利权)人：普利瓦拉科玛公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]